Sánchez-Salguero and Santos-Argumedo: La asociación de la microbiota humana con la inmunoglobulina A y su participación en la respuesta inmunológica



La inmunoglobulina A

Los humanos interaccionamos constantemente con gran diversidad de microorganismos durante la vida. Los principales sitios de estas interacciones son las barreras epiteliales (piel y mucosas), las cuales presentan, en conjunto, una superficie de casi 400 m2 de contacto directo con el exterior.1 Los epitelios de las mucosas son tejidos que se caracterizan por una lámina propia formada por un tejido conectivo laxo subyacente. La lámina propia brinda sostén a la membrana basal, la cual a su vez se une con una monocapa de células epiteliales polarizadas de tipo columnar estratificado no queratinizado. Estas células epiteliales se unen entre sí mediante uniones estrechas y representan la primera barrera física del cuerpo contra los microorganismos.

El cuerpo humano está formado, en promedio, por unas 1014 células propias. De acuerdo con estimaciones previas, la cantidad de células microbianas que residen en el cuerpo es 100 veces mayor que la proporción de células de origen humano.2 Sin embargo, datos recientes, sugieren que en el cuerpo humano hay tantos microorganismos como células humanas.3 Esta gran cantidad de microorganismos residentes requiere que el sistema inmunológico asociado con las barreras epiteliales, conocido como el tejido linfoide asociado con las mucosas sea capaz de proteger al cuerpo contra los patógenos potenciales y, al mismo tiempo, establecer los mecanismos de tolerancia necesarios frente a los microorganismos comensales.4

Uno de los factores más importantes en respuesta a los microorganismos residentes y el mantenimiento de la homeostasis en los epitelios es la inmunoglobulina A (IgA).5 La IgA es una glucoproteína descrita por primera vez en 1959 por Gugler y von Muralt,6 que pertenece a uno de los cinco isotipos de inmunoglobulina expresados en el humano. La IgA se encuentra principalmente en el suero y en las mucosas y se considera el primer mediador de la respuesta humoral en los epitelios de barrera.

A nivel sistémico, 97 % del total de la IgA se encuentra como IgA monomérica. La IgA pesa aproximadamente 160 kDa y está constituida por dos cadenas pesadas (H) de aproximadamente 55 kDa cada una, con cuatro dominios de inmunoglobulina (VH, Cα1, Cα2 y Cα3) y dos cadenas ligeras (L) de 25 kDa con dos dominios (VL y CL).7 En una molécula de IgA, las cadenas H y L son idénticas, confiriendo dos sitios idénticos de unión al antígeno. Al conjunto de los dominios VL, CL, CH y Cα1 se le conoce como la región de unión al antígeno y a la región compuesta por los dominios Cα2 y los Cα3 de las cadenas H se le conoce como la fracción cristalizable (Fc).7

En el humano existen dos genes de cadenas pesadas alfa (α1 y α2), que codifican para las dos subclases de IgA: la inmunoglobulina A subtipo 1 (IgA1) e inmunoglobulina A subtipo 2 (IgA2), respectivamente. La diferencia estructural más evidente entre los subtipos de IgA es la presencia de una secuencia de 13 a 16 aminoácidos en la región bisagra de la IgA1, rica en residuos de prolina (Pro), serina (Ser) y treonina (Thr),7 por lo cual esta región es blanco de O-glucosilaciones que le brindan rigidez conformacional para la asociación con su antígeno.8 La región bisagra de la IgA2 es más corta y no presenta residuos de Pro, Ser y Thr, por lo cual presenta una mayor flexibilidad conformacional.8 La IgA2 es rica en N-glucosilaciones en los residuos de asparagina distribuidos a lo largo de sus cadenas pesadas.9

El origen de la IgA se inicia con los linfocitos B maduros inexpertos que salieron de la médula ósea e ingresaron a las estructuras del tejido linfoide de las mucosas, a través de las vénulas endoteliales altas, y arriban a los sitios inductores para la interacción con su antígeno.10 Existen dos mecanismos para la activación de las células B y la inducción de su diferenciación hacia células plasmáticas productoras de IgA, según el tipo de antígeno. Así, podemos hablar de una respuesta T independiente y una dependiente.11,12

La respuesta T independiente se lleva a cabo en los folículos linfoides aislados y en la lámina propia de los tractos epiteliales.12 La diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas productoras de IgA se induce por el reconocimiento de los antígenos y la señalización de las IL-6, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la IL-5, la IL-10 y el ácido retinoico. Este ambiente de citocinas aumenta la expresión de la IL-10 y el TGF-β por las células dendríticas y los linfocitos T reguladores (Treg) residentes,13 promoviendo el cambio de isotipo a IgA. Este tipo de respuesta T independiente está más asociado con una respuesta contra las bacterias comensales residentes y generalmente la IgA que se produce es de baja afinidad.14

La respuesta T dependiente se origina preferentemente contra microorganismos patógenos y da como resultado una IgA de alta afinidad.14 La respuesta se inicia cuando las células con micropliegues (células M) transportan antígenos a la lámina propia, donde las células dendríticas captan y procesan los antígenos, para llevarlos a los nódulos linfoides donde activan las células T residentes. Estas células T CD4+ activadas expresan el receptor de quimiocina CXCR5 para migrar a la zona extrafolicular e interaccionar con los linfocitos B que ya se han activado por antígeno. Esto permite la diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas de vida corta.12,13 Una porción de las células B migran al centro germinal, para iniciar el proceso de proliferación e interacción con los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh) y las células dendríticas foliculares. Estas interacciones generan la estructura histológica conocida como la reacción de centro germinal, sitio donde ocurre la hipermutación somática y la reacción de cambio de isotipo en los linfocitos B. Estos últimos pueden diferenciarse a células B de memoria 15 o células plasmáticas productoras de IgA de vida larga.

La mayor parte de la IgA que se produce en las mucosas se encuentra en forma dimérica (IgAd). La IgAd consta de dos monómeros de IgA unidos en sus fracciones Fc por la cadena J (CJ). La CJ es una proteína de 15 kDa que participa en la asociación de la IgAd con el receptor de inmunoglobulinas poliméricas (pIgR).16 Este receptor se expresa en la cara basolateral de las células epiteliales y se une en una proporción estequiométrica 1:1 con la IgAd. La IgAd unida al pIgR se endocita y se transporta a la cara apical del endotelio, por un proceso conocido como transcitosis.17 En la luz de la mucosa se lleva a cabo la escisión del pIgR, formando al producto de escisión conocido como el componente secretor (SC).18 Al complejo de la IgAd, unida covalentemente con el SC, se le conoce como IgA secretora (IgAS). La liberación del complejo de IgAS en la porción apical asegura que el transporte sea unidireccional ( Figura 1).

Figura 1

Estructura de la IgA monomérica, dimérica y de secreción. La IgA1 monomérica (azul, en sección a) presenta una conformación en forma de T por una región bisagra en la IgA2. La IgA mantiene la unión entre sus cadenas pesadas y ligeras mediante enlaces disulfuro entre residuos de cisteínas (Cys). Esta distribución varía entre subtipos: en la IgA1, los residuos Cys133 de cada dominio de Cα1 se unen con las cadenas ligeras, mientras que en la IgA2 se presentan dos residuos en Cys220 y Cys241 para la unión de las cadenas H y L, más un enlace disulfuro entre las cadenas pesadas por las Cys242. Ambas subclases de IgA presentan sitios de N-glicosilación: en la IgA1 están localizados en asparagina (Asn) 263, en el dominio Cα2 y en la Asn459, en el apéndice. La IgA2 tiene dos sitios de glucosilación: en la Asn166 en el dominio Cα1 y en la Asn 337 en el dominio Cα2. En la IgA2 tiene un dominio de unión en la Asn211 en el dominio Cα1. La región bisagra de la IgA1 es rica en carbohidratos unidos por enlaces O-glucosídicos. La capacidad de polimerización y formación de las IgA diméricas (secciones c y d) y la IgA secretora (secciones e y f) es posible gracias a que la IgA tiene un apéndice de 18 aminoácidos en el extremo C terminal con una cisteína en la posición 471 (Cys471), importante para su asociación con la CJ (amarillo). La CJ promueve el proceso de polimerización de la IgA por la unión de sus residuos Cys14 y Cys68 a las cisteínas de cada apéndice que solo se encuentran en las formas secretadas de las cadenas pesadas de IgA. Presenta un único sitio de N-glucosilación en la posición asparagina 48 (Asn48) que contribuye a la dimerización del complejo, pues participa en la correcta orientación espacial de la CJ con los extremos C de cada IgA. El componente secretor (verde) es el producto de escisión del receptor de inmunoglobulinas poliméricas. Este receptor es una molécula de 100 kDa con cinco dominios tipo inmunoglobulina numerados desde D1 a D5. El inicio de la interacción IgA-pIgR requiere los primeros tres dominios del pIgR (D1 a D3), mientras que los D4 y D5 contribuyen indirectamente a la afinidad. D1 es crítico para establecer uniones no covalentes entre los residuos Thr27 a Thr33 y ácido glutámico (Glu) 53 a Glu54 con el dominio Cα3 y la cadena J. Estas interacciones no covalentes entre el D1 del pIgR y la región Fc de la IgA inician la asociación y la subsecuente formación de la unión covalente que se da entre la Cys311 del dominio Cα2 y la Cys467 del D5.

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La función efectora más conocida de la IgAS es la exclusión inmunológica.19 La IgA interactúa a través de la red epítopo/parátopo o por los residuos glucosídicos, con las moléculas de la superficie de los microorganismos.20 Estas interacciones resultan en impedimentos estéricos que no permiten la unión de los microorganismos con los receptores expresados en la superficie de las células epiteliales y su posterior invasión a la mucosa. Estos microorganismos asociados con la IgAS son arrastrados hacia el exterior del cuerpo por el movimiento peristáltico y el moco. De esta manera, la IgA limita el crecimiento de bacterias patógenas para mantener una diversidad microbiana elevada.

Composición de la microbiota en el cuerpo humano

La microbiota es el conjunto de especies microbianas que se localizan en diferentes partes del cuerpo y cuya composición debe mantenerse constante durante un lapso determinado. La composición microbiana en cada sitio anatómico se calcula por la diversidad alfa y se define como la riqueza biológica o el número de especies presentes en un determinado hábitat.21

El inicio de las interacciones entre el humano con los microorganismos aún es tema de discusión, algunos autores sugieren que las relaciones humano-microbiota se inician durante el desarrollo intrauterino. Estudios recientes han reportado la presencia de ácido desoxirribonucleico (ADN) bacteriano en el líquido amniótico de mujeres clínicamente sanas y con embarazo a término.22 Una de las posibles hipótesis sugiere que, bajo la regulación hormonal del embarazo, las uniones estrechas entre las células epiteliales intestinales son más laxas23,24 y los microorganismos en el tracto gastrointestinal de la madre podrían ser captados más fácilmente por las células presentadoras de antígeno. Estas células pueden migrar de la lámina propia a los sitios efectores distales, como la placenta, promoviendo la estimulación regulada del sistema inmunológico fetal 25,26 a través de la interacción antigénica con las células del sincitiotrofoblasto y las células presentadoras de antígeno fetales.27

La interacción temprana con los microorganismos tiene una función importante en el desarrollo del sistema inmunológico del producto.28 Gómez de Agüero et al.29 utilizaron ratones hembra libres de patógenos infectados con una cepa de Escherichia coli HA107E durante su embarazo. Los autores determinaron que la presencia de esta infección estaba relacionada con un aumento en el número de las células de tipo innato, una mayor producción del moco por las células caliciformes, una mayor expresión del pIgR por las células epiteliales y una mayor secreción de la IgA.

Sin embargo, es hasta el momento del nacimiento que el neonato comienza a interaccionar de forma activa con una importante cantidad de microorganismos del medio exterior. Estos microorganismos son capaces de establecerse en las barreras epiteliales del neonato dentro de los primeros cinco minutos de vida.30 Al conjunto de estos microorganismos se le conoce como la primera microbiota neonatal y su composición filogenética depende de la vía del nacimiento:31,32

A través del parto natural, las bacterias que se establecen en las vías respiratorias altas, en el tracto gastrointestinal y en la piel del bebé, provienen del canal vaginal materno. Esta composición comprende a las bacterias grampositivas anaerobias, aerotolerantes, fermentadoras de lactato, del género Lactobacillus; y las bacterias gramnegativas anaerobias facultativas, no esporuladas, sacarolíticas y probióticas de los géneros Prevotella, Serratia, Bifidobacterium; y el filo Proteobacteria, que incluye a la familia de las Enterobacterias y algunas especies del grupo Bacteroidetes.32

Mediante el parto por vía cesárea en los epitelios del recién nacido se establecen las bacterias propias de la piel y la mucosa oral de la madre. Estas bacterias son grampositivas, en forma de cocos o bacilos, anaerobias facultativas o anaerobias estrictas, que pertenecen a los géneros Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium.32 Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que los niños nacidos por cesárea presentan mayor susceptibilidad a desarrollar enfermedades inflamatorias en el intestino y en el tracto respiratorio durante su vida futura.33

Hasta hace algunos años se consideraba que el recién nacido se encontraba en un estado de inmadurez inmunológica propia de la edad. Actualmente sabemos que el sistema inmunológico neonatal se encuentra en un proceso de adaptación a las nuevas condiciones del medio ambiente,34 generando una ventana de susceptibilidad a los patógenos. Durante esta etapa de la vida, la madre resulta ser el origen principal de esta carga antigénica,35 por esta razón, el recién nacido requiere que su madre lo provea de una fuente de factores que le brinden protección y regulen el desarrollo de su sistema inmunológico. Esto se logra a través de la transferencia materna durante la lactancia.35,36

Mientras el recién nacido crece comienza a interaccionar más activamente con el ambiente exterior y con otras personas ajenas a la madre.37 Esto permite que la diversidad y la cantidad microbianas aumenten de forma gradual, fomentando un desarrollo adecuado de la respuesta inmunológica y de la homeostasis en los epitelios del neonato. Estos cambios en la diversidad y cantidad de los microorganismos se mantienen durante los dos primeros años de vida, se modifica durante la edad escolar y se incrementa nuevamente a partir de la pubertad hasta la edad adulta.37

Aunque la microbiota humana está conformada por organismos de todos los reinos taxonómicos,38,39 la microbiota bacteriana ha sido la más estudiada por proporción e importancia clínica. Las bacterias son microorganismos unicelulares, quimioheterótrofos en su mayoría y pueden ser aerobios o anaerobios, de entre 0.5 y 5 µm de longitud en forma de filamentos, cocos, bacilos, vibrios o espirilos, que pertenecen al reino Procarionte. Los principales filos bacterianos se pueden organizar en tres conjuntos: termófilos (bacterias extremófilas y de vida libre), grampositivos (que comprende los filos Firmicutes y Actinobacteria) y los gracilicutes (que contiene los filos gramnegativos Bacteroidetes, Proteobacteria y Fusobacteria).40

La composición filogenética de la microbiota se modifica a lo largo de toda la vida. Esta variación depende de características propias del hospedero como la edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la dieta, el uso de cierto tipo de medicamentos, la actividad física, la ocupación laboral, la interacción con animales o mascotas, por estados fisiológicos específicos como el embarazo y la presencia de enfermedades infecciosas, entre otras.40

Sin embargo, una porción de la microbiota puede mantenerse constante a lo largo del tiempo, debido a su gran capacidad de adaptación a las diferentes condiciones fisiológicas y fisicoquímicas de cada sitio anatómico. Estos géneros conforman el llamado núcleo del nicho ecológico y su composición filogenética es característica de cada barrera epitelial.41 Por otro lado, los géneros bacterianos secundarios son aquellos que pueden formar parte del núcleo del nicho ecológico, pero cuya composición filogenética es más variable a lo largo del tiempo ya que no poseen una capacidad de adaptación tan eficiente. Estos géneros bacterianos pueden aprovechar la actividad metabólica de las bacterias del nicho ecológico o adquirir genes relacionados con cierta capacidad adaptativa, a través de los mecanismos de transferencia horizontal como la transformación, la transducción y la conjugación.42

Los mecanismos de transferencia horizontal permiten la generación de un nicho ecológico compuesto por microorganismos con la misma capacidad metabólica. A este fenómeno se le conoce en ecología como la “hipótesis evolutiva de la Reina Roja”.42,43 Este modelo consiste en la presión evolutiva de una bacteria por adquirir una capacidad adaptativa nueva, la cual solo se comparte por el resto de los microorganismos presentes en el ecosistema para mantener el status quo con su entorno.

La alteración en la homeostasis intestinal por cambios en la composición bacteriana se le conoce como disbiosis. El proceso de disbiosis está relacionado con diferentes tipos de enfermedades en el hospedero como infecciones crónicas, asma, alergia, rinitis, eccema, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, infecciones intestinales crónicas y diferentes formas de alergias a diferentes sustancias y alimentos.44

El uso excesivo de antibióticos para el tratamiento contra las infecciones gastrointestinales puede afectar la composición normal de la microbiota y permitir un aumento en la proporción de las bacterias resistentes como Clostridium difficile, generando un proceso inflamatorio en el intestino.45 La infección intestinal por cepas de Clostridium difficile resistentes a múltiples fármacos ha tenido resultados poco favorables con el tratamiento por antibióticos. Una alternativa desarrollada en los últimos años ha sido el tratamiento por trasplante fecal.

El trasplante fecal consiste en el aislamiento de la microbiota de heces de sujetos clínicamente sanos, los cuales son transferidos a los pacientes con problemas inflamatorios crónicos en el intestino. Entre las bacterias más importantes en estos trasplantes están las especies productoras de butirato del género Clostridia de los grupos IV y XVIa, las cuales están muy relacionadas con la acumulación de Treg en el intestino. Los pacientes tratados con el trasplante fecal han tenido una evolución muy favorable,46 respaldando el papel de la microbiota en la regulación de la respuesta inmunológica y en el mantenimiento de la homeostasis.

El estudio de la microbiota ha permitido entender mejor la relación, composición, estructura, función e interacciones de los géneros bacterianos con el hospedero. Sin embargo, este estudio se vio limitado por muchos años debido a la necesidad de usar técnicas dependientes de cultivo bacteriano.47

Relación de la microbiota humana con la IgA

La secuenciación del ADN es el conjunto de técnicas para la determinación del orden de los nucleótidos adenina, citosina, guanina y timina en un oligonucleótido de ADN. El uso de la secuenciación masiva para estudios filogenéticos en microbiomas ha permitido caracterizar las especies bacterianas, sin requerir del uso de medios de cultivo.47 El microbioma es el conjunto de los genes bacterianos que componen la microbiota.

La caracterización filogenética bacteriana por secuenciación masiva requiere una región del genoma bacteriano de entre 50 y 1000 pares de bases (pb), que contenga regiones de ADN bien conservadas en todas las bacterias, para el uso de cebadores universales; y al mismo tiempo, de regiones hipervariables entre las especies bacterianas, para hacer una caracterización adecuada.48

El gen más utilizado para la caracterización es el que codifica para la subunidad 16s del ácido ribonucleico ribosomal (ARNr).49,50 El gen del ARNr 16s tiene una longitud de 1500 pb y su expresión está bajo la regulación del promotor de ARNr.51 El 16s ARNr está constituido por secuencias bien conservadas, intercaladas entre nueve regiones hipervariables conocidas como V1 a V9. La región V1 tiene una longitud de 30 pb (69 a 99), la V2 presenta 105 pb (137-242), la V3, 195 pb (338-533), la región V4 tiene 106 pb (576-682), la V5 presenta 57 pb (822-879), la V6, 79 pb (967-1046), la V7 tiene 56 pb (1117-1173), la V8 presenta 51 pb (1243-1294) y la V9 tiene 30 pb (1435-1465).52 De las nueve regiones hipervariables, la V3 y la V4 son las más utilizadas porque presentan mayor variabilidad entre las especies bacterianas. 53

En años recientes, la elevada demanda de la secuenciación ha dado lugar a distintas tecnologías de secuenciación de alto rendimiento llamadas secuenciaciones de nueva generación. Entre estas tecnologías se encuentran la pirosecuenciación, Illumina® y la tecnología Ion Torrent®.54,55

Al momento de realizar el estudio de la caracterización de los géneros y las especies bacterianas en cualquier muestra debe tenerse en cuenta dos conceptos: la profundidad y la cobertura.56 Se entiende como profundidad al número de lecturas que se incluyen a un nucleótido determinado, presente en un segmento genético definido. Al momento de la comparación de las secuencias hay que tener en cuenta un valor de base de calidad de 50, para 99 % de significación estadística, con el fin de considerar que las amplificaciones se debieron a un nucleótido presente en la secuencia y no a un error de lectura durante la amplificación por la reacción en cadena de la polimerasa.

La cobertura es el promedio de las lecturas de cada nucleótido, que se espera sea secuenciado. Para estudios filogenéticos se considera adecuado un número de copias entre 20 000 y 40 000 ampliaciones del fragmento del ADN. Por lo tanto, se debe tener una muestra de buena calidad y suficiente cantidad de ADN para amplificar. Para una clasificación taxonómica adecuada se requiere un umbral de similitud en la secuencia del 16s ARNr mayor a 95 % para el género y cercano a 98.7 % para la especie.56

La cantidad de datos obtenidos por la secuenciación masiva excede la capacidad de la mayoría de los procesadores informáticos actuales. Por lo cual, el uso de herramientas bioinformáticas permite una forma más rápida y segura de analizar los datos. Para llevar a cabo un adecuado metaanálisis,57 las secuencias obtenidas experimentalmente deben ser comparadas con bases de datos disponibles en línea, en formato FASTA, como la base de datos de secuencias genéticas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (GeneBank) y del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/16S/help.html)

El estudio de la microbiota por secuenciación masiva ha permitido caracterizar filogenéticamente géneros y especies bacterianos presentes en diferentes tipos de muestras con mayor certeza. Algunos de estos géneros bacterianos comensales y potencialmente patógenos58 pueden estar asociados con moléculas de la respuesta inmunológica como la IgA. Se sabe que esta interacción bacteria-IgA regula el establecimiento de los géneros bacterianos59 y su función60 en los epitelios de barrera.

En pacientes con inmunodeficiencia selectiva de IgA, Fadlallah J et al.61 determinaron que esta inmunoglobulina tiene un papel importante en la regulación de la presencia de cierto tipo de microorganismos comensales en el intestino. En estos estudios se demostró que las bacterias de los géneros Bifidobacterium, Lactrospiracea, Clostridia y Ruminococcus y las clases Eubacteria y Firmicutes, se encontraban disminuidas en la ausencia de IgA.62 Los autores concluyeron que la asociación de la IgA con estas bacterias permite que estos géneros bacterianos puedan mantenerse por más tiempo en el intestino y lleven a cabo su función en la regulación de la homeostasis.

Las especies del género Bifidobacterium, lactis y longum, a partir del metabolismo de fermentación de polisacáridos complejos presentes en la dieta producen los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) como el butirato, el acetato y el propionato, a lo largo de todo el tracto intestinal.63,64 Estos metabolitos pueden interaccionar con el receptor de niacina acoplado a la proteína G 109a, expresado en la superficie de las células epiteliales.65 Esto promueve la síntesis de IL-18 y la producción de algunos péptidos antimicrobianos como la proteína 3 gamma derivada de la regeneración por las células de Paneth de intestino delgado, la proteína 3 beta derivada de la regeneración por las células del intestino grueso y la producción de moco por aumento en la síntesis de la mucina 2 por las células caliciformes.

Los SCFA que fueron transportados a la lámina propia en el intestino durante el proceso fisiológico de absorción de nutrientes65 pueden interaccionar con el receptor libre de los ácidos grasos 2 (GPR43), expresado en los linfocitos T vírgenes. Esto promueve la diferenciación de los linfocitos a un fenotipo de Treg en los tejidos epiteliales. La activación de la vía de señalización rio abajo de GPR43, incrementa la expresión de la proteína caja forkhead 3, factor de transcripción que regula la expresión de los genes relacionados con la diferenciación al fenotipo Treg.14,65

El género Bifidobacterium también participa en el aumento de la expresión de moléculas en las uniones estrechas como la proteína 1 de la zona ocludens y la cadherina de las células epiteliales mediante dos mecanismos. El primero consiste en la síntesis bacteriana del triptófano a partir del indol. El triptófano estimula el aumento en la expresión del receptor nuclear X del pregnano.66 El pregnano es un factor de transcripción relacionado con la regulación del factor nuclear NFκB. En el segundo mecanismo, el metabolismo del butirato afecta el consumo de oxígeno epitelial, induciendo un medio hipóxico (PO2 < 10 mm Hg) y estabilizando al factor inducible por hipoxia 1.67

Por los estudios de Fadlallah et al.61 se demostró que la IgA también regula la presencia de cierto tipo de microorganismos potencialmente patógenos como Erythromicrobium ramosum, Acinetobacter, Haemophilus parainfluenza, Eschericha coli, Streptococcus sanguinis, Clostridia, Prevotella, Bacteroidetes y Eubacteria. Estas bacterias aumentaban su crecimiento en ausencia de la IgA del intestino de pacientes con inmunodeficiencia selectiva de IgA.61 La cantidad de estos géneros bacterianos presentes en el intestino, regulada por la IgA, mantienen estimulado el sistema inmunológico de las mucosas para una adecuada homeostasis.

La presencia de los géneros bacterianos Clostridia, Bacteroidetes, Prevotella y Firmicutes estimula la respuesta adaptativa en los tractos epiteliales68 mediante la activación de las células dendríticas. Las células dendríticas activadas producen IL-12 para la diferenciación de los linfocitos T CD4+ cooperadores tipo 1, IL-23 y la IL-1β para estimular a las células ILC-3.68 Las células ILC-3 secretan IL-17 para la diferenciación de los linfocitos T CD4+ cooperadores tipo 17 (Th17). Los Th17 producen a IL-17A e IL-22, que estimulan la producción de péptidos antimicrobianos por las células epiteliales.69

El polisacárido A de Bacteroides fragilis interacciona con el receptor tipo Toll 2 en la superficie de las células dendríticas. La célula dendrítica aumenta la producción de IL-10 y TGF-β para la diferenciación de las células Treg y de las células plasmáticas productoras de IgA.69

Algunas especies de Clostridium actúan importantemente en las fases finales del metabolismo de los ácidos biliares como la taurina.70 Estos metabolitos presentan actividad antimicrobiana haciendo a la membrana celular de las bacterias más lábil a los factores externos. La taurina también puede unirse al receptor de los farnesoides, expresado en células epiteliales, para regular la actividad del componente del inflamosoma NLRP6 y la producción de la IL-18. Lo anterior resulta en aumento en la síntesis de los péptidos antimicrobianos por las células epiteliales.71

El género Lactobacillus estimula la producción de IL-22 mediante la señalización del receptor de los arilhidrocarburos expresado en las células dendríticas. La presencia de esta interleucina en la lámina propia promueve la diferenciación de los linfocitos B a las células plasmáticas productoras de IgA.72 La presencia de las bacterias filamentosas segmentadas en el intestino induce la formación de los tejidos linfoides terciarios y la respuesta inmunológica contra las bacterias patógenas mediante la producción local de IgA y la diferenciación de los linfocitos Th17 residentes de la lámina propia.73

Donaldson et al. demostraron que la asociación de las bacterias con la IgA también puede ser inducida por los propios microorganismos. Por ejemplo, Bacteroides fragilis es capaz de modificar las moléculas que expresa en su superficie para asociarse con una mayor avidez con la IgA presente en intestino. Esto permite que la bacteria pueda colonizar el intestino de forma más eficiente y por un tiempo más prolongado.74

El papel de la IgA como reguladora de la microbiota, por su asociación con las bacterias, inicia desde etapas muy tempranas en nuestra vida. Obermajer et al.75 determinaron en un estudio epidemiológico en Eslovenia, realizado en mujeres sanas lactantes, que buena parte de las bacterias presentes en la leche, de los géneros Enterobacteria, Clostridia, Bacteroides, Prevotella, Bifidobacterium y Staphylococcus epidermidis se encontraban asociadas con anticuerpos, principalmente, al isotipo IgA.

Recientemente se han descrito ciertos antígenos bacterianos inmunodominantes en el reconocimiento por parte de la IgA. Obermajer et al.75 también demostraron que la asociación de la IgA con Staphylococcus aureus fibronectina+ se presentó en 94 % de las muestras de leche de mujeres eslovenas; en 40 % de las muestras encontraron que las cepas bacterianas intimina+ (Klebsiella pneumoniae, Salmonella enteritidis y Escherichia coli) se encontraban libres. Por su parte, Okai et al.76 determinaron que en el intestino de ratones, las bacterias que expresaban la enzima serina hidroximetil transferasa estaban más asociadas con la IgA y esta interacción inhibía el crecimiento de estos géneros bacterianos.

La IgA tiene una función reguladora contra géneros bacterianos que estimulan la respuesta inmunológica en condiciones inflamatorias. Palm et al.77 demostraron que en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, las bacterias colitogénicas estaban recubiertas con una mayor cantidad de IgAS que aquellas bacterias que regulan la homeostasis intestinal (Figura 2).

Figura 2

IgA en la regulación de las funciones de la microbiota intestinal. Los microorganismos comensales presentes en el intestino (Bifidobacterium) establecen una relación de homeostasis con el hospedero, estas bacterias pueden mantenerse controladas mediante los mecanismos de la respuesta innata como la barrera de células epiteliales, la producción de moco y de péptidos antimicrobianos. Dependiendo del tipo y especie de la bacteria, sus determinantes antigénicos pueden inducir la producción de una IgA de baja afinidad a partir de una respuesta T independiente. Sin embargo, por cambios en las condiciones específicas del epitelio, las bacterias potencialmente patógenas pueden incrementar su número e inducir un estado de disbiosis intestinal (Clostridium). Su incremento, en número, puede inducir una respuesta T dependiente para la producción de IgA de alta afinidad. Esta IgA regula el crecimiento de estas bacterias para mantener una diversidad microbiana adecuada y regular la disbiosis intestinal. El último tipo de relación de la IgA con la microbiota es la asociación con los microorganismos patógenos o sus factores de patogenicidad, como Vibrio cholerae, cuya presencia o establecimiento en el intestino induce una respuesta inmunológica de IgA de alta afinidad para neutralizar patógenos y eliminarlos por exclusión inmunológica. Ag = Antígeno, CG = Centro germinal, CP = Célula plasmática, CPA = Célula presentadora de antígeno, IgAS = Inmunoglobulina A secretora; mo. IgA+ = Microorganismo asociado con la IgA, mo. libre = Microorganismo no asociado con la IgA, pIgR = Receptor de inmunoglobulinas poliméricas, Tfh = linfocito T folicular cooperador.

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IgA, microbiota y alergia

Las alergias son parte de los problemas inflamatorios más comunes en la población abierta. A este tipo de enfermedades se les ha descrito una relación importante con la composición de la microbiota:78 en pacientes con alergias, la microbiota intestinal presenta menor número de bacterias del género Ruminococceceae (Firmicutes y Clostridia), comparados con individuos sanos.79

En pacientes con dermatitis atópica se ha descrito una menor presencia de Staphylococcus epidermidis en la piel. Esta bacteria produce, mediante el metabolismo de los SCFA, al ácido poligamma glutámico (γPGA). El γPGA controla el desarrollo de Staphylococcus aureus, que se encuentra incrementado en la piel de pacientes con cuadros alérgicos. A nivel del intestino, el género Bacillus produce γPGA estimulando el desarrollo de Lactobacillus en el intestino.80 El género Lactobacillus está relacionado con la homeostasis intestinal.

La IgA también parece tener una asociación importante en el desarrollo de cuadros alérgicos. Diversos estudios han demostrado que al disminuir la expresión de la IgA y el pIgR, aumenta la severidad del cuadro alérgico. Kukkonen et al.81 determinaron que el uso de probióticos aumenta los niveles de IgA intestinal en niños de seis meses, lo cual mejora los síntomas de la alergia y los niveles de la IgE sistémica. Los autores concluyeron que la microbiota es un importante estímulo para la producción de la IgA y su papel en la regulación de cuadros alérgicos.

Dzidic et al. identificaron que los niños de 12 meses con problemas alérgicos tenían mayor proporción de microorganismos asociados con la IgA. Concluyeron que los niños con padecimientos alérgicos presentaban menor diversidad de su microbiota y menor número de bacterias asociadas con la IgA, como los géneros Faecalibacterium y Bacteroidetes, los cuales se encontraban libres de IgA en las muestras de estos pacientes. Así, una respuesta aberrante de IgA contra la microbiota intestinal parece influir importantemente en el desarrollo de la alergia y del asma.82

Conclusiones

Aunque los conceptos de microbiota y de inmunoglobulina A no son nuevos, aún estamos empezando a entender los mecanismos que regulan su participación en la homeostasis de los tejidos epiteliales de barrera. El interés en el estudio de la microbiota y su asociación con la IgA se ha incrementado en los últimos años. La visión clásica de la IgA como una molécula dedicada a la protección por su interacción con los microorganismos patógenos ha quedado rezagada.83 Actualmente sabemos que la IgA tiene una participación más activa en la regulación de la homeostasis en las mucosas.

Diferentes estudios han demostrado la importancia de la IgA tanto en la protección de los tractos epiteliales como en la regulación de las funciones de la microbiota, debido a su asociación con determinados géneros bacterianos. La interacción IgA-microbiota regula la composición de los microorganismos, tanto de los géneros bacterianos patógenos como de los no patógenos residentes. Estos microorganismos están asociados con la estimulación del sistema inmunológico y con el mantenimiento de la homeostasis en los epitelios. Actualmente, gracias a las técnicas de secuenciación masiva estamos empezando a caracterizar y entender los mecanismos de la relación entre el cuerpo humano y la enorme cantidad y diversidad de microorganismos que lo habitan. Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por responder.

Agradecimientos

Agradecemos el financiamiento del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) al proyecto 140442. Erick Saúl Sánchez Salguero es y ha sido becario del Conacyt (592631).

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Notes

[1] Este artículo debe citarse como: Sánchez-Salguero ES, Santos-Argumedo L. La asociación de la microbiota humana con la inmunoglobulina A y su participación en la respuesta inmunológica. Rev Alerg Mex. 2018;65(3): 184-198

Glossary

Abreviaturas y siglas

ADN

ácido desoxirribonucleico

ARNr

ácido ribonucleico ribosomal

Asn

asparagina

CJ

cadena J

Cys

cisteínas

Fc

fracción cristalizable

GPR43

receptor libre de los ácidos grasos 2

IgA

inmunoglobulina A

IgA1

inmunoglobulina A subtipo 1

IgA2

inmunoglobulina A subtipo 2

IgAd

IgA dimérica

IgAS

IgA secretora

IL

interleucina

Pb

pares de bases

pIgR

receptor de inmunoglobulinas poliméricas

Pro

prolina

SC

componente secretor

SCFA

ácidos grasos de cadena corta

Ser

serina

Tfh

linfocitos T cooperadores foliculares

TGF-β

factor de crecimiento transformante beta

Thr

treonina

Treg

linfocitos T reguladores

γPGA

ácido poligamma glutámico



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