infección por mycobacterium bovis

Revista Alergia México Volumen 62, Núm. 1, enero-marzo 2014

Este artículo debe citarse como: Herrera-Sánchez DA, Castilla-Rodríguez JL, Castrejón-Vázquez MI, Vargas-Camaño ME y col. Infección por Mycobacterium bovis en inmunodeficiencia común variable. Revista Alergia México 2015;62:75-82.

Infección por Mycobacterium bovis en inmunodeficiencia común variable


Diana Andrea Herrera-Sánchez,1 Jaisel Luz Castilla-Rodríguez,1 María Isabel Castrejón-Vázquez,1 María Eugenia Vargas-Camaño,1 Edgar Alejandro Medina-Torres,2 Lizbeth Blancas-Galicia,2 Sara Elva Espinosa-Padilla,2

1Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE, México, DF.

2Unidad de Investigación de Inmunodeficiencias Primarias, Instituto Nacional de Pediatría, México, DF.

Correspondencia: Dra. Sara Elva Espinosa Padilla. Unidad de Investigación de Inmunodeficiencias Primarias, Instituto Nacional de Pediatría, Av. Insurgentes Sur 3700-C,04530 México, DF. saraelvaespino@gmail.com

RESUMEN

La inmunodeficiencia común variable forma un grupo heterogéneo de trastornos que se distinguen por falla en la producción de anticuerpos. Tiene un amplio espectro de manifestaciones, que incluyen infecciones severas y recurrentes respiratorias (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus) y gastrointestinales (Campylobacter jejuni, rotavirus y Giardia lamblia). Las infecciones virales ocasionadas por herpes zoster, citomegalovirus y hepatitis C son poco frecuentes. Los agentes oportunistas como citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii, micobacterias atípicas y criptococo se han reportado como casos aislados. Se comunica el caso de una paciente de 38 años de edad, que inició su padecimiento seis años previos con pérdida ponderal de 7 kg en seis meses, astenia, adinamia, diaforesis, fiebre y dolor abdominal. Además, la paciente tenía obstrucción intestinal, la tomografía abdominal mostró crecimiento de ganglios mesentéricos. Se sometió a laparoscopia con toma de biopsia ganglionar; el reporte de PCR para complejo Mycobacterium, la tinción  de Ziehl-Neelsen y el cultivo para M. bovis fueron positivos. El periodo posquirúrgico se complicó con neumonía intrahospitalaria que requirió ventilación mecánica y traqueostomía. Dos años después la paciente padeció absceso renal derecho que ameritó drenaje quirúrgico, nuevamente con cultivo positivo para Mycobaterium bovis. Fue referida a un hospital de alta especialidad, donde se encontró panhipogammaglobulinemia y linfopenia. Se descartaron causas secundarias y se inició reemplazo con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) al confirmar el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable. Cuatro años después se diagnosticó linfoma de Hodgkin variedad celularidad mixta, actualmente la paciente recibe IgIV y quimioterapia. El caso que comunicamos de una paciente con inmunodeficiencia común variable (IDCV) e infección por Mycobacterium bovis, poco frecuente en este tipo de inmunodeficiencias, expone el múltiple espectro de infecciones de la IDCV, lo que refleja no sólo afectación humoral, sino también celular.

Palabras clave: inmunodeficiencia común variable, Mycobacterium bovis, linfoma de Hodgkin, inmunodeficiencia humoral, hipogamaglobulinemia.

ANTECEDENTES

La inmunodeficiencia común variable forma un grupo heterogéneo de trastornos que se distinguen por falla en la producción de anticuerpos.1 De acuerdo con el Comité de Clasificación de Inmunodeficiencias Primarias de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología, se trata de una inmunodeficiencia predominantemente de anticuerpos, con reducción grave de al menos dos isotipos de inmunoglobulinas séricas o un número bajo de células B.2 Su prevalencia es de 1 por cada 50,000 a 250,000.3 No hay predisposición de género; tiene dos picos de manifestación: entre 1 y 5 y 16 y 20 años de edad, aunque puede ocurrir a cualquier edad.4 El defecto se localiza en la fase terminal de la maduración del linfocito B, afectando la producción de anticuerpos por las células plasmáticas o el cambio de isotipo de inmunoglobulina IgM a IgG.5 De acuerdo con los criterios de la Sociedad Europea y Americana de Inmunodeficiencias, el diagnóstico se realiza ante todo hombre o mujer con disminución de IgG (dos desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad) y al menos uno de los isotipos IgM o IgA, inicio de los síntomas después de los dos años de edad, ausencia de isohemaglutininas o escasa respuesta a vacunas y exclusión de otras causas de hipogammaglobulinemia.6,7 Se distingue por un amplio espectro de manifestaciones, que incluyen infecciones graves y recurrentes, complicaciones pulmonares como bronquiectasias, enfermedad granulomatosa, autoinmunidad, enteropatía y neoplasias.

Comunicamos el caso de una paciente con inmunodeficiencia común variable (IDCV) e infección por Mycobacterium bovis, muy poco frecuente en este tipo de inmunodeficiencias, que expone el múltiple espectro de infecciones de la IDCV, lo que refleja no sólo afectación humoral, sino también celular.

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de 38 años de edad, originaria del centro de México, radicaba en área rural, recibió vacuna de BCG al año de edad sin complicaciones. A los 26 años de edad cursó con neumonía adquirida en la comunidad que se curó con tratamiento ambulatorio. A los 32 años tuvo pérdida ponderal sin causa aparente de 7 kg en seis meses, astenia, adinamia, diaforesis, fiebre de 40ºC de predominio nocturno y dolor abdominal. Se realizó colecistectomía; sin embargo, persistió con dolor. Nueve meses después la paciente tuvo obstrucción intestinal, la tomografía mostró crecimiento de ganglios mesentéricos. Se sometió a laparoscopia con toma de biopsia ganglionar, el reporte de PCR para complejo Mycobacterium,  la tinción  de Ziehl-Neelsen  y el cultivo para M. bovis fueron positivos. El periodo posquirúrgico se complicó con neumonía intrahospitalaria que requirió ventilación mecánica y traqueostomía. 

Recibió tratamiento antituberculoso, con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol durante siete meses; los cultivos y PCR de control fueron negativos. Durante su seguimiento ambulatorio tuvo pancitopenia, no se documentó la causa, pero se curó con factor estimulante de colonias de granulocitos y eritropoyetina.  Durante los siguientes dos años manifestó absceso renal derecho que ameritó drenaje quirúrgico, nuevamente con cultivo positivo para Mycobaterium bovis, recibió segundo ciclo con medicamentos antituberculosos, rifampicina, isoniazida, pirazinamida,  etambutol y 70 dosis de amikacina. Los controles posteriores fueron negativos para  PPD y PCR para M. bovis. Tres años después del primer aislamiento de la micobacteria atípica, se refirió al servicio de Inmunología Clínica y Alergia de un hospital de alta especialidad para descartar inmunodeficiencia, debido a la neumonía complicada y a la infección recurrente por micobacteria ambiental. En la evaluación clínica se encontró ausencia de amígdalas, hipoacusia bilateral, esplenomegalia, tumefacción lumbar derecha y ganglios palpables.

La biometría hemática evidenció linfopenia, la población linfocitaria de células T disminuida, con predominio de CD8, perfil de inmunoglobulinas dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para su edad. Se realizó serología para VIH, herpes, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, rubéola, virus de hepatitis B y C y toxoplasma, todos fueron negativos. Las subpoblaciones de linfocitos B mostraron alteración en el número de linfocitos B de memoria sin cambio de isotipo (Cuadro 1).

Se diagnosticó inmunodeficiencia común variable con base en la panhipogammaglobulinemia y se inició tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) a dosis de 400 mg/kg cada cuatro semanas.

Tres años después del diagnóstico tuvo diarrea crónica intermitente, en tres ocasiones se logró aislar Giardia lamblia, la panendoscopia reportó candidiasis esofágica grado I, esofagitis grado A, hernia de hiato y pólipo gástrico; el reporte histopatológico fue de gastritis crónica folicular moderada inactiva, atrofia asociada con infección por Helicobacter pylori; la colonoscopia mostró múltiples pólipos, el reporte histopatológico del íleon fue de hiperplasia nodular linfoide sin formación de granulomas ni formas de tuberculosis activa; por estos hallazgos se agregó al tratamiento fluconazol, enzimas pancreáticas y tratamiento para la erradicación de H. pylori. La paciente, además, tuvo parálisis facial, por lo que se indicó prednisona, con respuesta favorable; observamos que con este tratamiento simultáneamente desapareció la diarrea crónica. Seis meses después la paciente tuvo pérdida ponderal de 5 kg en tres meses, fiebre nocturna de 39ºC, diaforesis, anorexia y crecimiento ganglionar cervical derecho. La TAC toraco-abdominal mostró múltiples adenopatías mediastinales, peritoneales y hepatoesplenomegalia (Figura 1). La biopsia de ganglio retroperitoneal evidenció linfoma de Hodgkin variedad celularidad mixta, CD30 positivo, CD20 positivo, CD5 positivo, CD10 negativo. En la actualidad la paciente tiene 40 años, continúa con la administración mensual de IgIV y esquema de quimioterapia ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina).

DISCUSIÓN

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos que se distinguen por alteraciones en el número o función de uno o más de los componentes del sistema inmunitario.1 La paciente del caso que comunicamos tuvo dos neumonías e infección por Mycobacterium bovis en ganglios mesentéricos con recaída renal. Ante este tipo de eventos infecciosos anormales en un sujeto inmunocompetente, debemos descartar una inmunodeficiencia secundaria y primaria (Cuadro 2).

Las inmunodeficiencias por anticuerpos comprenden más de 50%, según el Comité de Clasificación de Inmunodeficiencias Primarias de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología; la inmunodeficiencia común variable es la más frecuente y se distingue por alteración en la producción de anticuerpos, además de alteraciones de la respuesta inmunitaria celular. El diagnóstico de inmunodeficiencia común variable del caso en estudio en un inicio se realizó con base en la panhipogammaglobulinemia y la exclusión de causas secundarias. Además, las subpoblaciones de células B mostraron alteraciones en la memoria. Otro estudio que confirma el diagnóstico de inmunodeficiencia común variable es la medición de respuesta a antígenos polisacáridos; sin embargo, no se realizó debido a que la paciente ya recibía IgIV. Ante la sospecha de inmunodeficiencia común variable es importante medir la respuesta a antígenos polisacáridos antes de administrar gammaglobulina, porque a diferencia de las subpoblaciones linfocitarias B, ésta sí se ve afectada. En la Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias se realizan ambos estudios confirmatorios.

Las infecciones más frecuentes son las respiratorias (57 a 81%) y gastrointestinales (57 a 77%). En las primeras, los agentes más comunes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y mayor susceptibilidad a Mycoplasma. En las infecciones gastrointestinales, Campylobacter jejunii, rotavirus y Giardia lamblia son los agentes más comunes; este último es el más relacionado con casos de diarrea crónica (50%).8 Las infecciones virales son poco frecuentes, ocasionadas por herpes zoster, citomegalovirus y hepatitis C. Los agentes oportunistas, como citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii, micobacterias atípicas y criptococo, se han reportado esporádicamente.9

A pesar de que la inmunodeficiencia común variable está clasificada como una inmunodeficiencia primaria humoral, las investigaciones in vitro y el espectro de infecciones revelan que existe una alteración celular (Cuadro 3). Esto explica por qué, a diferencia de otros pacientes con un defecto puramente humoral, pueden padecer infecciones descritas en pacientes con inmunodeficiencia celular (Cuadro 4).

Los casos con infecciones por Mycobacterium son poco frecuentes; en una revisión de reportes de casos y de cohortes en pacientes con inmunodeficiencia común variable encontramos siete pacientes. En 1999, Cunningham reportó, en una serie de 248 pacientes, uno con infección pulmonar con Mycobacterium avium.9 En 2001, Trupiano reportó el caso de un paciente pediátrico de ocho años de edad con inmunodeficiencia común variable y otitis por Mycobacterium avium.10 Blonch-Michel reportó infección intestinal por Mycobacterium con BAAR, la reacción en cadena de la polimerasa y el cultivo no fueron concluyentes acerca del tipo de micobacteria.11 Fernández Romero y su grupo comunicaron dos casos, uno con afectación ganglionar y otro pulmonar; ambos con cultivos positivos.12 Arora y colaboradores, en 2004, reportaron un caso de infección pulmonar por Mycobacterium simiae, confirmado por cultivo de lavado bronquioalveolar (Cuadro 5).13

Esto sugiere que, a diferencia de otras inmunodeficiencias primarias puramente humorales, en la inmunodeficiencia común variable estamos obligados, ante cualquier infección, a buscar agentes infecciosos comunes en pacientes con deficiencia de anticuerpos, sin olvidar la posibilidad de microorganismos oportunistas.

En los pacientes con inmunodeficiencia primaria humoral es rara la infección por tuberculosis. La eficacia terapéutica de la IgIV en pacientes inmunocompetentes con esta infección no está definida, mucho menos en el contexto de la inmunodeficiencia común variable debido a que se han comunicado pocos casos.14 En ratones se demostró un descenso en el número de micobacterias, quizá estos efectos están mediados por células y, al parecer, el papel que juegan los anticuerpos es mucho menos importante; esto se explica por el hecho de que las micobacterias son patógenos intracelulares y la respuesta inmunitaria contra ellas es mediada por células. Sin embargo, se ha postulado que el sistema inmunitario humoral tiene relación con la micobacteria en varias situaciones: en el momento inicial de la infección, al contacto con macrófagos y durante la muerte de la célula infectada. Sin olvidar que el sistema inmunitario es una red compleja de interconexión en la que la inmunidad humoral y celular no son puntos independientes, por lo que cada vez hay más pruebas de que la inmunoglobulina intravenosa puede modificar respuestas humorales críticas contra micobacterias, a través de coestimulación, por medio de células dendríticas y linfocitos T.15,16

Durante el seguimiento de la paciente después del tratamiento antituberculoso, tuvo fiebre. En un inicio consideramos una recaída de la infección; sin embargo, ante la falta de evidencias positivas y la existencia de otros síntomas, como pérdida ponderal, fiebre nocturna con diaforesis y crecimiento ganglionar cervical derecho, se buscó intencionadamente linfoma, mismo que se confirmó con biopsia de ganglio retroperitoneal, que reportó linfoma de Hodgkin CD20+.

La incidencia de todas las neoplasias es mayor en la inmunodeficiencia común variable, especialmente el linfoma y el cáncer gástrico; se ha reportado una incidencia cinco veces mayor que en la población general. El 8.2% de los pacientes con inmunodeficiencia común variable tiene una neoplasia linfoide, el linfoma no Hodgkin de células B es el más frecuente. En una revisión de 144 pacientes con inmunodeficiencia común variable, se encontraron siete casos de linfoma, sólo uno de ellos fue linfoma de Hodgkin.17 A pesar de esta asociación no se aconseja realizar tamizaje en todos los pacientes con inmunodeficiencia común variable, sólo en los que tienen antecedentes familiares, tabaquismo, infección por Helicobacter pylori, citomegalivirus, coexistencia de autoinmunidad y manifestaciones clínicas particulares que hagan sospechar una neoplasia.18,19

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