Revista Alergia México Volumen 62, Núm. 23, julio-septiembre, 2015.

Recibido: 14 de enero 2015

Aceptado: 15 de abril 2015

Este artículo debe citarse como: Larenas-Linnemann D, Sánchez-Borges M, Del Río-Navarro B, Alonzo-Romero Pareyón ML y col. Antihistamínicos en el tratamiento de la urticaria en México. Revista Alergia México 2015;62:157-174.

Antihistamínicos en el tratamiento de la urticaria en México

Antihistamines for the treatment of urticaria in Mexico

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Désirée Larenas-Linnemann,¹ Mario Sánchez-Borges,² Blanca del Río-Navarro,³ María de Lourdes Alonzo-Romero Pareyón,⁴ César Alfonso Maldonado-García,⁴ Enrique Mendoza-López,⁵ José Antonio Ortega-Martell,⁶ Juan José Sienra-Monge,⁷ Miguel Alejandro Medina-Ávalos,⁸ María Isabel Rojo-Gutiérrez,⁹ Angélica María Beirana-Palencia,¹⁰ Jorge Bernardo Vargas-Correa,¹¹ Carlos Báez-Loyola,¹² Ruth Ivonne Mireya Ramírez-Segura,¹³ María Graciela Guzmán-Perea¹⁴

¹Clínica de Alergia, Asma y Pediatría del Sur, Hospital Médica Sur, México, DF.

²Departamento de Alergia e Inmunología Clínica, Centro Médico-Docente La Trinidad, Caracas, Venezuela.

³Servicio de Alergia, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud, México, DF.

⁴Centro Dermatológico Dr. Ladislao de la Pascua, Secretaría de Salud, México, DF.

⁵Sistema Tec Salud, Hospital San José, Monterrey, Nuevo León, México.

⁶Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, Pachuca, Hidalgo, México.

⁷Dirección de Investigación, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud, México, DF.

⁸Servicio de Alergia, ISSSSTE Veracruz, Veracruz, México.

⁹Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Juárez de México, Secretaría de Salud, México, DF.

¹⁰Dermatóloga y dermatóloga pediatra, México, DF.

¹¹Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Mérida, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado, Mérida, Yucatán, México.

¹²Unidad de Asma y Alergia, Hospital Médica Sur, México, DF.

¹³Sociedad Mexicana de Pediatría, México, DF.

¹⁴Clínica de Dermatología, Hospital Ángeles del Pedregal, México, DF.

Correspondencia: Dra. Désirée Larenas Linnemann. Hospital Médica Sur, Torre 2, consultorio 602, Puente de Piedra 150, 14050 México, DF. [email protected]

RESUMEN

Existen cuatro tipos de receptores histaminérgicos. Los síntomas de alergia, especialmente rinoconjuntivitis alérgica y urticaria, son principalmente causados por activación del receptor H1; por ende, los antihistamínicos H1 orales (anti-H1) forman parte integral del tratamiento de estas enfermedades. Los antihistamínicos son agonistas inversos, porque estabilizan la forma inactiva del receptor. Los antihistamínicos H1 de primera generación producen efectos adversos por varios mecanismos: sedación (fijación a receptores H1 cerebrales), boca seca, retención urinaria, aumento de peso (baja selectividad: estimulación de los receptores de serotonina, muscarina y alfa-adrenérgicos) e interacciones medicamentosas (con sustrato de citocromo P450-3A4). Los antihistamínicos H1 de segunda generación son generalmente más seguros. Las nuevas guías de tratamiento de la rinitis alérgica y urticaria recomiendan como manejo de primera intención a los antihistamínicos H1 de segunda generación. En urticaria se recomienda hasta cuadruplicar su dosis en caso necesario. El aumento de la eficacia en el control de la urticaria con cuádruple dosis, sin que se afecte la seguridad, se ha documentado para bilastina, desloratadina y levocetirizina (rupatadina). Respecto de ebastina y fexofenadina, hasta ahora, sólo se comprobó la seguridad de cuádruple dosis. Una rigurosa excepción son astemizol y terfenadina, que a concentraciones séricas elevadas pueden causar taquicardia ventricular. No se recomiendan los antihistamínicos H1 de primera generación y aumentar su dosis no es seguro.

Palabras clave: antihistamínicos de primera generación, antihistamínicos de segunda generación, urticaria, rinitis alérgica, sedación, citocromo P450.

ABSTRACT

There are four types of histamine receptors. Allergic symptoms, especially those in rhinoconjunctivitis and urticaria, are mainly caused by activation of histamine receptor 1 (H1). Consequently, oral H1-antihistamines form and integral part of the treatment of these diseases. Antihistamines are inverse agonists that stabilize the non-active configuration of the histamine receptor. First generation H1-antihistamines cause a variety of adverse effects via several mechanisms: sedation (accumulation in the central nervous system), dry mouth, urinary retention, weight gain (low selectivity: stimulation of serotonin/muscarinic/alpha-adrenergic receptors) and drug interactions (substrate of CYP450-3A4). Generally second generation H1-antihistamines have a better safety profile. New guidelines on allergic rhinitis and urticaria recommend second generation H1-antihistamines as first line drugs, with –if necessary– four-times updosing to obtain control in urticaria. The enhanced efficacy of quadruple doses in urticaria, while maintaining a good safety profile, has been shown for bilastine, desloratadine and levocetirizine (rupatadine). For ebastine and fexofenadine only the safety of quadruple doses has been shown till now. Extreme precaution should be taken with astemizol and terfenadine that never should be up-dosed, as high serum concentrations can cause potentially fatal ventricular tachycardia. First generation antihistamines are not recommended as first line treatment and updosing is not safe.

Key words: first generation antihistamines, second generation antihistamines, urticaria, allergic rhinitis, sedation, cytochrome P450.

ANTECEDENTES

Al igual que en otras áreas de la medicina, recientemente se publicaron varias guías para el tratamiento de enfermedades en el área de la Alergología. Dos de ellas son la guía ARIA (por sus siglas en inglés de Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma)¹ y la guía del diagnóstico y tratamiento de urticaria, que nació de una colaboración de la Academia de Alergia e Inmunología Clínica Europea (EAACI) y la Organización Mundial de Alergia (WAO).² En 2014 se publicó en México una transculturización de la guía ARIA internacional, ARIA México 2014³ y unos meses después, una adaptación para México de lineamientos para el diagnóstico y tratamiento de la urticaria.⁴ Para el desarrollo de ambas guías mexicanas sus autores siguieron estrictamente las herramientas reconocidas internacionalmente para adaptación y transculturización de guías de manejo clínico: SCOPE, AGREE-II y ADAPTE.⁵ Las guías mexicanas fueron el resultado de la colaboración de expertos de múltiples organizaciones de especialistas y ambas guías cuentan con el aval de la Academia Nacional de la Medicina.

Los antihistamínicos H1 orales son medicamentos básicos para el tratamiento de ambas enfermedades: rinitis alérgica y urticaria. En nuestro país aún abunda la administración de antihistamínicos H1 orales de primera generación. Sin embargo, en la guía para el tratamiento de la rinitis alérgica, ARIA México 2014, y en la guía mexicana de urticaria los expertos insisten en la administración de antihistamínicos de segunda generación como base del tratamiento médico. Varios expertos que colaboraron en las guías revisan en este artículo los detalles alrededor de este grupo de medicamentos: los antihistamínicos H1 orales. Este documento inicia con una revisión de los receptores histaminérgicos, seguido por la interacción entre los antihistamínicos y su receptor H1, antes de pasar a la parte clínica que se enfoca en la administración de antihistamínicos en urticaria. Cuadros con las recomendaciones oficiales de antihistamínicos H1 en México, al igual que unos párrafos acerca de su prescripción en mujeres embarazadas y amamantando, complementan la revisión.

MATERIAL Y MÉTODO

Para la primera parte de este escrito se buscaron artículos de revisión publicados los últimos cinco años, escritos por autoridades en el área, tanto clínicos como farmacológicos. De esta forma las secciones de histamina, los receptores histaminérgicos, el mecanismo de acción de los antihistamínicos y los antihistamínicos de primera y segunda generación es un resumen de los puntos más importantes en estas áreas para poder entender cómo administrar los antihistamínicos en el tratamiento de urticaria. Para la segunda parte acerca de la administración de antihistamínicos H1 orales para el tratamiento de la urticaria y su aumento de dosis se buscaron artículos originales de los últimos 15 años con los términos de búsqueda: ‘urticaria’ AND ‘antihistamine*’, ‘urticaria’ AND ‘[los nombres individuales de los antihistamínicos de primera y segunda generación], todo esto con los filtros de ‘human’, ‘clinical trial’ OR ‘controlled clinical trial’ OR ‘clinical trial phase I-IV’ OR ‘randomized controlled trial’. Para la revisión de los efectos colaterales de los antihistamínicos se buscó de la misma manera, sustituyendo ‘urticaria’ por ‘sedation’ OR ‘side-effect*’ OR ‘sleepiness’ OR ‘brain’ OR ‘cerebral’ OR ‘central nervous system’. Para la última parte de esta revisión y las tablas específicas mexicanas se consultaron los documentos oficiales de información para prescribir actualizados hasta junio 2014 y la información oficial de la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos acerca de las categorías de medicamentos para administración durante el embarazo y específicamente sus recomendaciones para antihistamínicos H1 orales.

Histamina y sus receptores

En urticaria, la mayor parte de los síntomas son causados por histamina. Al degranular la célula cebada se libera gran cantidad de histamina, que al fijarse a sus receptores genera los síntomas clásicos de la urticaria. Después de degranularse, la célula cebada nuevamente llena sus gránulos de histamina y así puede volver a liberar más. Existen cuatro receptores de histamina en el cuerpo, H1-H4, presentes en la membrana celular de diferentes células. El receptor H1 está implicado en el prurito, eritema, edema y el proceso inflamatorio en urticaria. Más detalles acerca de los receptores histaminérgicos se encuentran en el Cuadro 1.^6-10

Antihistamínicos: modo de acción

Los receptores de histamina no son moléculas rígidas. Son estructuras transmembrana que continuamente cambian de una configuración (activa) a otra configuración (no activa). Mientras estén en su configuración activa, estimulan otras proteínas dentro de la célula, trasmitiendo su señal de activación de ciertas funciones intracelulares. La histamina fija el receptor en su estado activo y los antihistamínicos fijan el receptor en su estado no activo. Por ello se llaman agonistas inversos, porque reducen el número de receptores en estado activo. El antiguo término de antagonista no es correcto (Figura 1).

Antihistamínicos H1 orales de primera y segunda generación

Existen dos grupos de antihistamínicos H1, los de primera y los de segunda generación. Los antihistamínicos H1 orales de segunda generación tienen características específicas que las diferencian de los de primera generación. Así, los antihistamínicos H1 de segunda generación tienen menos reacciones adversas que los de primera generación, lo que aumenta considerablemente su seguridad (Cuadro 2). Existen tres mecanismos principales mediante los cuales los antihistamínicos H1 de primera generación causan efectos adversos. En primer lugar carecen de selectividad para los receptores H1. La estimulación de receptores muscarínicos, serotoninérgicos y alfa-adrenérgicos por los antihistamínicos H1 de primera generación resulta en una gama de reacciones adversas. Además, no son sustratos de la glicoproteína pG (G-pG), una proteína transportadora que facilita la salida de los antihistamínicos de segunda generación del sistema nervioso central; en consecuencia, los antihistamínicos H1 de primera generación se fijan ampliamente a receptores en la paracorteza causando sedación. Por último, son sustrato para enzimas del complejo de citocromo P450 en el hígado, lo que resulta en interacciones medicamentosas con aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con ketokonazol, macrólidos o cimetidina, por ejemplo. No conocemos a detalle las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antihistamínicos H1 orales de primera generación, debido a que obtuvieron su registro hace varias décadas. Por el contrario, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antihistamínicos H1 orales de segunda generación se han documentado a detalle. De algunos antihistamínicos H1 de primera y pocos antihistamínicos H1 de segunda generación, especialmente terfenadina y astemizol, se ha documentado un cuarto mecanismo de efectos adversos: en dosis elevadas pueden interferir con el funcionamiento de los canales Kv11.1 de potasio a nivel cardiaco, causando alargamiento del intervalo QTc y taquicardia ventricular potencialmente mortal, también conocida como ‘torsade des pointes’.¹¹

Conclusión. Los antihistamínicos de segunda generación son más selectivos H1, tienen mejor perfil de seguridad y causan menor o nula sedación, a excepción de astemizol y terfendina (prolongación del intervalo QTc) y ketotifeno (sedante).

Antihistamínicos H1 orales de primera generación para el tratamiento de la urticaria

Aunque los antihistamínicos H1 orales de primera generación se consideran históricamente medicamentos base para el tratamiento de la urticaria, existen relativamente pocos estudios clínicos que avalen esta indicación.¹² Además, la mayor parte de los estudios se realizaron hace años o en ambientes con restricción de recursos. En consecuencia, no cumplen con los estándares que hoy día se piden a la investigación científica, como los lineamientos de CONSORT, enfocados al reporte transparente de estudios clínicos,¹³ y GRADE, enfocado al reporte sin sesgo y de buena calidad.¹⁴
Aunque la larga experiencia clínica aunada a algunos estudios clínicos¹⁵ no dejan duda en cuanto a su eficacia, su mayor inconveniencia son los efectos colaterales (Cuadros 2 y 3).^16,17 Especialmente el extenso metabolismo en el hígado resulta en interacciones medicamentosas, que pueden aumentar las concentraciones séricas de ciertos antihistamínicos, lo que finalmente puede causar alargamiento del intervalo QTc y arritmias (Cuadro 3).

Además, la reducción del estado de alerta y de la velocidad de reacción¹⁸ son factores importantes desde el punto de vista de la seguridad, sobre todo porque es frecuente que el paciente no se da cuenta de estos efectos.¹⁹ De tal manera, se ha relacionado la ingestión de antihistamínicos H1 de primera generación con accidentes automovilísticos y aéreos fatales.²⁰ Una dosis única de hidroxizina de 50 mg combinada con alcohol (un consumo social) afectó significativamente el rendimiento de voluntarios sanos en una prueba de manejo y pruebas sencillas cognitivas.²¹ Otros estudios mostraron claramente cómo la administración de antihistamínicos H1 orales de primera generación afecta el rendimiento escolar en niños²² y de adolescentes en tiempo de exámenes finales.²³

Por su efecto sedante, algunos médicos recomiendan la administración de antihistamínicos H1 orales sedantes de primera generación en las noches. Sin embargo, se demostró que la administración de una dosis única de un antihistamínico H1 sedante altera el patrón del sueño, afectando especialmente la fase REM, que es esencial para la memoria.^11,24 Además, se documentó claramente un efecto sedante aún la mañana siguiente a la administración de difenhidramina.²⁵ Recientemente se demostraron estos efectos en ratas también con antihistamínicos H1 orales poco sedantes de segunda generación, aunque en menor grado.²⁶

La creencia de que los antihistamínicos sedantes tienen mayor eficacia en el control de la urticaria no se confirmó en un estudio doble ciego con distribución al azar de 24 pacientes con urticaria crónica espontánea de difícil control. Los investigadores mostraron que el tratamiento combinado con levocetirizina en la mañana e hidroxizina en la noche aumentó la somnolencia diurna en los pacientes, sin mejorar la eficacia del tratamiento en comparación con la monoterapia de levocetirizina a dosis altas.²⁷

Conclusión. Para el tratamiento de la urticaria no se recomiendan los antihistamínicos H1 orales, sedantes de primera generación, en adultos ni en niños por su perfil de seguridad poco favorable, su relación con accidentes de tránsito y con reducción del rendimiento. Además, su eficacia en urticaria crónica espontánea no fue mejor que la de los antihistamínicos de segunda generación en dosis altas.

Antihistamínicos H1 orales de segunda generación para el tratamiento de urticaria

Los antihistamínicos H1 de segunda generación son los medicamentos de primera elección para el tratamiento de urticaria (azelastina, bilastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, mizolastina y rupatadina).^2,28 Disponemos de decenas de estudios clínicos con distribución al azar que muestran su seguridad y eficacia en pacientes con urticaria,^28-30 lo que suma alta calidad de evidencia.

En el Cuadro 4 se mencionan las dosis habituales diarias –según documentación regulatoria mexicana– de los antihistamínicos de segunda generación, que resultaron eficaces en pacientes con urticaria.
Se comparó la eficacia en el tratamiento de urticaria de algunos antihistamínicos H1 de segunda generación a dosis habituales de manera directa en estudios clínicos con diseño doble-ciego: cetirizina 10 mg fue superior a fexofenadina 180 mg,³¹ levocetirizina 5 mg fue superior a desloratadina 5 mg³² y bilastina 20 mg fue igual de eficaz que levocetirizina 5 mg.³³ También se compararon los antihistamínicos H1 de segunda generación de manera indirecta en su capacidad de supresión de la roncha inducida por histamina, mostrando resultados semejantes a los de arriba, pero no se sabe a ciencia cierta cómo se deben interpretar estos análisis en términos clínicos.^34-37
De algunos antihistamínicos H1 de segunda generación existen datos de su eficacia y seguridad en niños a partir de seis meses de edad con urticaria crónica idiopática (Cuadro 4).³⁸

Conclusión. Los antihistamínicos H1 de segunda generación en dosis habituales son los medicamentos de primera elección para el tratamiento de la urticaria (fuerte recomendación). Algunos son autorizados en niños a partir de seis meses de edad (recomendación débil). Varían en su perfil de eficacia y seguridad.

Multiplicación de la dosis habitual de antihistamínicos de segunda generación
De algunos antihistamínicos orales de segunda generación se demostró mayor eficacia para el control de la urticaria crónica espontánea con aumento de la dosis, sin que se viera afectada la tolerabilidad.³⁹ La doble dosis –2 x 10 mg– fue mejor que la monodosis de cetirizina⁴⁰y ebastina.⁴¹ Los investigadores mostraron aumento de la eficacia con dosificación hasta cuatro veces la dosis habitual recomendada de bilastina (80 mg) en urticaria al frío,⁴² al igual que de levocetirizina⁴³ (20 mg) y desloratadina (20 mg).⁴⁴ En cuanto al efecto benéfico al aumentar la dosis de rupatadina de 10 a 20 mg en urticaria crónica se mostró una tendencia de mejor control con la dosis más alta; sin embargo, no se pudo demostrar una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos tratados con activo. Asimismo, el aumento de eficacia de rupatadina 40 mg comparado con dosis menores sí se documentó con claridad previamente en experimentos con adultos sanos ex vivo.^45,46
Un estudio de diseño doble-ciego y cruzado mostró mayor eficacia de levocetirizina a cuádruple dosis contra desloratadina a cuádruple dosis. Estos datos aún limitados nos permiten emitir una recomendación débil (sugerencia) para prescribir hasta cuádruple dosis de estos tres antihistamínicos.⁴⁷ Sin embargo, la recomendación respecto de fexofenadina es negativa y fuerte: no se obtiene mayor eficacia al aumentar su dosis arriba de 180 mg.¹⁶

Conclusión. En pacientes con urticaria crónica espontánea sin mejoría con dosis habituales de antihistamínicos H1 se puede administrar por tiempo limitado hasta cuatro veces la dosis habitual únicamente de levocetirizina, desloratadina o bilastina y en ocasiones rupatadina (recomendación débil), pero no de otros antihistamínicos (recomendación fuerte negativa).

Antihistamínicos y afectación de las funciones cognitivas

Estudios recientes con medición de ocupación de receptores cerebrales H1 mediante tomografía por emisión de positrones mostraron en qué porción un antihistamínico H1 se fija a los receptores cerebrales.⁴⁸ Esta medida muestra buena correlación con el grado de deterioro proporcional en el estado de alerta a causa de antihistamínicos H1 orales.⁴⁹ Puede ser una medida objetiva para comparar la afectación del estado de alerta entre antihistamínicos H1.¹⁶ Los antihistamínicos con ocupación de receptores (RO por sus siglas en inglés) menor a 20% en tomografía por emisión de positrones se consideran no sedantes.⁵⁰ El Cuadro 5 muestra el desempeño de todos los antihistamínicos H1 que se han probado con esta técnica hasta la fecha.^50-52

Algunos estudios posmercadotecnia de vigilancia medicamentosa encontraron que el efecto sedante de cetirizina superó el de fexofenadina, loratadina⁵³ y bilastina.¹⁷

Con respecto a la seguridad, no se observó afectación del tiempo de reacción en pruebas de manejo-con-frenar con fexofenadina 180 mg, ni combinada con alcohol (un consumo)²¹ o rupatadina 10 mg con alcohol o bilastina 20 y 40 mg o fexofenadina 120 mg,¹⁸ o mizolastina 10 mg⁵⁴ junto con alcohol. Sí se observó alteración de la velocidad de reacción al combinar un consumo de alcohol con cetirizina de 10 mg o con doble dosis de rupatadina o mizolastina –20 mg–.^19,54 En cuanto a la coadministración de antihistamínicos con antidepresivos, la administración concomitante de bilastina 20 mg y lorazepam 3 mg durante ocho días no potenció los efectos depresores del sistema nervioso central causados por lorazepam.⁵⁵

En 2003 entre expertos se intentó consensar parámetros para poder clasificar a un antihistamínico como no sedante.⁵⁶ CONGA (Consensus Group of New Generation of Antihistamines) estableció los tres parámetros que deben estudiarse:

1. Incidencia de somnolencia subjetiva.
2. Funciones objetivas cognitivas y psicomotoras.
3. Medición de ocupación de receptores cerebrales H1 mediante tomografía por emisión de positrones (PET-H1RO) con doxepina radiomarcada.¹¹

Se consideran antihistamínicos sedantes los que provocan alteración en los incisos 1 y 2 y que tengan un PET-H1RO mayor a 50%. Los antihistamínicos con alteración leve en los incisos 1 y 2 y PET-H1RO entre 20-50% se consideran poco sedantes y sólo los antihistamínicos H1 que no alteran los incisos 1 ni 2 y que tengan PETH1RO menor a 20% realmente se consideran no sedantes (Cuadro 5).

Conclusión. Existe importante diferencia entre los antihistamínicos en sus efectos en el sistema nervioso central. Es importante elegir un antihistamínico no sedante o poco sedante.

Antihistamínicos orales H2 en el tratamiento de la urticaria

La mayor parte de los estudios que mostraron eficacia de un antihistamínico H2 agregado a un antihistamínico H1 para el control de la urticaria crónica se realizaron con cimetidina.^57,58 En este aspecto los resultados con ranitidina o famotidina como cotratamiento con el antihistamínico H1 fueron contradictorios.^59,60 Probablemente el aparente efecto benéfico de cimetidina como cotratamiento se debe a su potente efecto inhibitorio en las enzimas hepáticas (las isoenzimas del citocromo P450), aumentando así las concentraciones plasmáticas del antihistamínico H1.^61,62 En esta misma línea de pensamientos, un metanálisis Cochrane muy reciente acerca de la eficacia de antihistamínicos H2 como cotratamiento en la urticaria crónica concluyó que carecemos actualmente de evidencia sólida para recomendar este tipo de tratamiento.⁶³ En consecuencia, no existe en este momento evidencia clara de un efecto benéfico de un antihistamínico H2 combinado con el tratamiento recomendado de un antihistamínico H1 de segunda generación.

Conclusión. No existe evidencia que justifique recomendar la administración de un antihistamínico H2 en combinación con un antihistamínico H1 para mejorar el control de la urticaria.

Indicaciones y seguridad de los antihistamínicos durante el embarazo

Los antihistamínicos H1 son frecuentemente prescritos a mujeres en edad reproductiva y embarazadas, especialmente para el tratamiento del prurito que acompaña diversas afecciones, como ciertas dermatosis propias del embarazo, urticaria, dermatitis atópica, infecciones, reacciones a fármacos y enfermedades sistémicas. También están indicados para el tratamiento de rinitis alérgica, náuseas y vómitos, mareo de locomoción, vértigo e insomnio.⁶⁴ Las enfermedades alérgicas afectan 20 a 30% de las mujeres en edad reproductiva, por lo que constituyen las enfermedades más comunes en el embarazo.⁶⁵

Los antihistamínicos H1 están entre los fármacos prescritos con más frecuencia en el embarazo.⁶⁶ Por ejemplo, la loratadina fue aprobada para venta libre (OTC) en Estados Unidos en diciembre de 2002 y la prevalencia de administración durante el embarazo aumentó de alrededor de 2% en 1998-1999 a casi 5% en 2008-2009.^67,68 Durante ese periodo casi 14% de las madres reportaron el consumo de al menos un antihistamínico durante el primer trimestre del embarazo,68 lo que significa que medio millón de niños nacidos cada año han sido expuestos a antihistamínicos in utero temprano en el embarazo.
En el pasado se reportaron asociaciones entre la administración de antihistamínicos durante el embarazo y ciertas malformaciones congénitas, msmas que se resumen en el Cuadro 6.

Sin embargo, la mayor parte de los estudios que han investigado fármacos específicos en relación con defectos específicos no han identificado asociaciones entre el consumo materno de antihistamínicos y defectos mayores.⁶⁸ Estos resultados se confirmaron en un estudio epidemiológico reciente que comparó la exposición a antihistamínicos en el primer trimestre del embarazo entre 13,127 niños con malformaciones y 6,982 controles sin malformaciones. En esta revisión no se pudo replicar ninguna de las asociaciones reportadas entre antihistamínicos específicos y malformaciones congénitas mayores,⁶⁸ por lo que los investigadores sugieren que muchas, si no todas, de esas asociaciones hipotéticas podrían explicarse por el azar. Estos resultados sugieren que es improbable que la exposición a antihistamínicos se asocie estrechamente con cualquier defecto congénito mayor.

Antihistamínicos de primera generación

En el pasado se propuso la administración de antihistamínicos de primera generación en el embarazo, porque éstos se prescribieron durante un periodo más prolongado y a mayor número de embarazadas, lo que resultó en mayor cantidad de información de los efectos de éstos en el embarazo.^69,70 En general, se postula que la administración de antihistamínicos de primera generación en cualquier momento del embarazo no aumenta el riesgo fetal y los datos epidemiológicos sustentan su seguridad en el primer y segundo trimestres del embarazo. Además, un metanálisis que incluyó más de 200,000 participantes concluyó que no había aumento de ningún tipo de malformación congénita.⁷¹
En 1993 el Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP) recomendó los antihistamínicos de primera generación clorfeniramina y tripelenamina como los antihistamínicos de elección durante el embarazo, con base en la duración de su administración y los datos de estudios en animales y humanos.⁷² Otras organizaciones también habían recomendado clorfeniramina y tripelenamina como los antihistamínicos de primera elección en embarazadas.⁷³

Antihistamínicos de segunda generación

Los lineamientos más actualizados, como ARIA (Rinitis Alérgica y su Impacto en el Asma) y los de urticaria, propuestos por la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica y la Organización Mundial de Alergia (EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO) recomiendan los antihistamínicos de segunda generación para las embarazadas. Esto se fundamenta en su mayor seguridad, en comparación con los antihistamínicos H1 orales de primera generación.^2,74 Mientras el Grupo de Trabajo ARIA postula que los antihistamínicos de primera generación no deben prescribirse, el documento de urticaria recomienda administrar loratadina, desloratadina, cetirizina o levocetirzina, mientras que los antihistamínicos H1 orales de primera generación sólo estarían indicados cuando no se observa respuesta a los de segunda generación. El Cuadro 7 muestra la clasificación de la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos de los medicamentos de acuerdo con su seguridad en el embarazo y en qué categoría se encuentran los antihistamínicos H1 orales actuales.

Como puede observarse en el Cuadro 7, la mayor parte de los antihistamínicos se consideran categoría B. Debido al escaso número de estudios controlados en mujeres embarazadas,⁷⁵ no pueden obtener la categoría A.

Varios estudios sustentan la seguridad de los antihistamínicos en el embarazo. Por ejemplo, en una investigación no se observaron diferencias en el resultado del embarazo de 120 mujeres expuestas a hidroxizina, 39 a cetirizina y un grupo control.⁷⁶ El Registro Sueco deNacimientos entre 1995 y 1999, que incluyó 17,766 mujeres expuestas a antihistamínicos, de las que 917 recibieron cetirizina, no demostró aumento del riesgo de malformaciones en comparación con la población general⁷⁷ y estos resultados fueron confirmados en otros estudios.⁷⁸

De la fexofenadina no hay suficiente información en humanos, mientras que de loratadina, cetirizina y desloratadina se ha reportado que no existe mayor riesgo de malformaciones mayores.^77-80

Conclusión. La administración de cualquier fármaco durante el primer trimestre del embarazo, incluidos los antihistamínicos, debe ser diferida en cuanto sea posible. Los antihistamínicos de segunda generación, especialmente cetirizina y loratadina, tienen preferencia por su mayor seguridad. Se recomienda administrar las dosis más bajas que sean efectivas y discutir con la paciente los riesgos y posibles beneficios de la medicación.

AntihistamÍnicos y lactancia

Se ha determinado que los antihistamínicos de primera generación y también loratadina, fexofenadina y desloratadina son secretados en la leche en cantidades mínimas.^70,81 Por tanto, es improbable que éstos tengan efectos adversos en lactantes. Sin embargo, en las guías de urticaria se incluyó una nota de precaución que indica que deben administrarse antihistamínicos de segunda generación en madres que amamantan porque los de primera generación pueden inducir sedación en el niño a través de la lactancia materna.² El Cuadro 8 contiene los textos oficiales autorizados de los antihistamínicos en México en la información para prescribir. En la última columna se agrega la calificación de riesgo según la Asociación para la Promoción e Investigación de la Lactancia Materna (APILAM); generalmente se considera que no existe contraindicación para seguir amamantando para las mamás que ingieren los medicamentos con calificación APILAM 0 o 1.

CONCLUSIÓN

La urticaria es una de las enfermedades que aqueja a un gran número de pacientes en alguna etapa de su vida. La histamina representa uno de los mediadores más importantes que desencadenan los síntomas de ésta. Las células cebadas tienen gran número de receptores de histamina. Existen cuatro tipos de receptores de histamina (H1 a H4). Los de tipo 1 se encuentran en: sistema nervioso central, músculo liso, respiratorio, gastrointestinal, cardiovascular y epitelial. Al activarse éstos ocasionan prurito, eritema, edema, aumento de la inflamación y broncoconstricción. Los receptores de histamina son estructuras transmembrana que continuamente cambian de una configuración (activa) a otra (no activa). Los antihistamínicos son agonistas inversos porque estabilizan el estado no activo del receptor. Existen dos grupos de antihistamínicos H1 orales: los de primera y los de segunda generación. Estos últimos tienen menos reacciones adversas que los primeros, lo que los hace considerablemente seguros. Para el tratamiento de la urticaria aguda o crónica se recomienda como primera elección un antihistamínico H1 oral de segunda generación. Las guías nacionales e internacionales recientes sugieren que en caso necesario se pueden dar dosis hasta cuatro veces mayores de la dosis estándar para lograr el control de los síntomas, pero esto sólo se puede hacer con los antihistamínicos H1 orales de segunda generación con mayor margen de seguridad y de preferencia con los que demostraron mejor eficacia para el control de la urticaria al aumentar su dosis. La administración de antihistamínicos H1 orales de primera generación en el tratamiento de urticaria crónica ya no es recomendable y, en caso de prescribirlos, será por tiempo corto, en dosis bajas nocturnas.

REFERENCIAS

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