BACKGROUND

Urticaria is a disease characterized by itchy wheals that can measure several centimeters or coalesce, arising within minutes with a duration of less than 24 hours, accompanied or not by angioedema.¹

Classification of urticaria is based on the acute or chronic duration of the event, whether it is less than or greater than 6 weeks, respectively. Likewise, a distinction is made between inducible and spontaneous urticaria, depending on whether or not an identifiable associated trigger factor exists.²

Chronic spontaneous urticaria is classified into two major endotypes: autoimmune and non-autoimmune. The first includes two main subtypes: type I, termed autoallergic; and type IIb, called autoimmune proper. In type I, IgE antibodies directed against autoantigens are identified: thyroperoxidase, interleukin-24 (IL-24), thyroglobulin, or tissue factor.

In contrast, type IIb is characterized by the coexistence of IgG, IgM, or IgA autoantibodies directed against the high-affinity IgE receptor (FcεRI), IgE itself, or the low-affinity IgE receptor (FcεRII/CD23), which mediate immune activation. The non-autoimmune endotype includes causes such as: infections, malignancy, stress-related factors, and the idiopathic factor. All mechanisms participate in the activation of effector cells (mast cells, eosinophils, basophils).³

Endotypes of chronic spontaneous urticaria have been shown to be associated with different degrees of involvement according to biomarker profile and response to treatment. The type IIb endotype usually shows higher frequency of concomitant autoimmunity and a slower or less favorable response, while the type I endotype has a better response to treatment with antihistamines or omalizumab.^4-7 These findings highlight the importance of identifying patient endotypes, as they contribute to prescribing the most effective treatment to achieve resolution of the disease and improve prognosis.⁵

The objective of this study was to identify the most common endotypes of chronic spontaneous urticaria, in addition to the association of disease control and activity according to endotypes, at a tertiary care hospital. Taking the above into account, the endotype category “combined” was included for patients with autoimmune and non-autoimmune characteristics, in order to more accurately represent the pathophysiological complexity observed in clinical practice.

METHODS

Analytical, observational, cross-sectional, and retrospective study carried out in the Allergy and Clinical Immunology Department of the Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, in Mexico City. Data collection had the approval of the protocol by the Local Health Research Committee (R-2024-3601-300).

Patients aged between 18 and 80 years with a diagnosis of chronic spontaneous urticaria were included if they had completed questionnaires: Urticaria Activity Score 7 (UAS7) and Urticaria Control Test (UCT), as well as determination of serum IgE concentrations, anti-thyroperoxidase (anti-TPO), eosinophils, and basophils; erythrocyte sedimentation rate (ESR), stool examination for parasites, and HIV serology (Figure 1). As an exclusion criterion, the presence of physical urticaria was considered. Patients whose medical records were incomplete were excluded from the analysis. The definition of variables is presented in Annex 1. Endotype classification was performed simultaneously, considering clinical and laboratory findings. Patients who met criteria for a single endotype were classified in that category (Annex 2). Subjects with criteria for more than one endotype were classified as mixed when autoallergic and autoimmune categories coexisted; and combined when characteristics of autoimmune and non-autoimmune endotypes were identified. Classification criteria are presented in Annex 2.

Sample size was calculated for a finite population, considering a prevalence of 127 patients with chronic spontaneous urticaria reported in the service, obtaining a sample size of 95, with a 95% confidence level and 5% precision.

For quantitative variables, normality of distribution was evaluated using the Kolmogorov-Smirnov test. Normally distributed variables were expressed as mean ± standard deviation.

Bivariate analysis was performed with the linear-by-linear χ² test to analyze the relationship between treatment, UCT, and UAS7 according to endotype. This type of test was selected because the variables present a clinical order, allowing analysis of whether a progressive trend exists among the evaluated categories. Likewise, univariate binary logistic regression analyses were performed to identify factors associated with poor disease control, using UCT (controlled/uncontrolled) as the dependent variable. Independent variables included endotype classification (autoimmune/non-autoimmune), IgE concentrations (elevated/normal), and coexistence of angioedema (yes/no). Selection of these variables was based on their clinical and pathophysiological relevance described in the literature. Results were expressed as odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95% CI), considering p < 0.05 statistically significant. Data were analyzed using SPSS v.25 statistical software.

RESULTS

A total of 100 patients were included, with a mean age of 52±13.8 years: 22% male and 78% female. The most frequent comorbidities were: systemic arterial hypertension (29%), obesity (32%), hypothyroidism (21%), and allergic rhinitis (24%) (Table 1).

The following endotypes were identified: autoallergic 37%, autoimmune 34%, mixed 11%, infectious 7%, combined 8%, and idiopathic 3%. Within the combined endotype, overlap patterns were identified, with a predominance of co-existing autoimmune or autoallergic markers with non-autoimmune characteristics: malignancy or Helicobacter pylori infection. The most frequent combinations corresponded to elevated IgE, basopenia, eosinopenia, and malignancy, as well as elevated IgE associated with malignancy.

When analyzing treatment, activity, and control of the disease by endotype, it was observed that most patients received a double dose (26%) and a single dose of antihistamine (26%; Table 2). Indication of omalizumab was more frequent in patients with combined (28.6%) and mixed (27.3%) endotypes, and lower in the autoimmune endotype (Type IIb: 5.9%). Patients with autoimmune and infectious endotypes had a higher proportion of double antihistamine treatment (38.2 and 42.9%, respectively). However, no statistically significant differences were observed in treatment distribution among the different endotypes (χ² = 24.01; p = 0.771).

Regarding disease activity assessed by UAS7, it was observed that autoallergic and autoimmune endotypes showed a higher proportion of controlled patients (43.2 and 41.2%, respectively), whereas the infectious endotype reported a lower proportion of control (14.3%) and a higher frequency of severe disease (28.6%). However, no statistically significant differences were found in disease activity among the different endotypes (χ² = 12.02; p = 0.846) (Table 3).

Regarding disease control evaluated using UCT, mixed, autoimmune, and autoallergic endotypes reported a higher proportion of controlled patients (72.7, 70.6, and 70.3%, respectively), whereas the infectious endotype showed a lower proportion of control (42.9%) and a higher frequency of uncontrolled patients (57.1%). However, no statistically significant differences were found between endotypes and disease control (χ² = 3.19; p = 0.785) (Table 4).

Univariate binary logistic regression analysis showed no significant associations between disease control and endotype classification (OR: 0.69, 95% CI: 0.28-1.70; p = 0.418), elevated IgE concentrations (OR: 1.66, 95% CI: 0.62-4.41; p = 0.313), or coexistence of angioedema (OR: 0.69, 95% CI: 0.30-1.61; p = 0.392). All three models showed low explanatory power (Nagelkerke R² = 0.01).

DISCUSSION

Currently, with the evolving understanding of pathophysiology and advances in medical research, identifying disease endotypes is important. Chronic spontaneous urticaria is a mast cell-mediated inflammatory disease, characterized by the release of mediators such as histamine, cytokines, and leukotrienes, which explains clinical heterogeneity among patients.^1,3,4,7,8

Zamitiz-Hernández et al. report that women are the most affected gender, with a 1.4:1 ratio. Similarly, in our study a 3.5:1 ratio with female predominance was obtained, higher than reported in the literature.⁹ This pattern is consistent with descriptions in the literature indicating that chronic urticaria exhibits behavior similar to autoimmune diseases.^5,8,10

The distribution of endotypes in patients with chronic spontaneous urticaria reported a predominance of autoallergic and autoimmune subtypes, followed by the mixed endotype, whereas infectious, combined, and idiopathic endotypes were less frequent (Table 2). These findings agree with various studies where type I (autoallergic) and type IIb (autoimmune) endotypes represent the main mechanisms of the disease.^1,3,5,7 Pavel Kolkhir et al. reported that the autoallergic endotype is more frequent than the autoimmune, consistent with the results of the present study.³

Likewise, the coexistence of mixed and combined endotypes is evident in our cohort, reinforcing the notion that chronic urticaria represents a dynamic immunological spectrum where IgE- and IgG-mediated mechanisms can occur in the same individual,^3,7,11 including non-autoimmune causes, highlighting pathophysiological complexity and the need for more individualized diagnostic approaches.^6,12 The “combined” category was included to represent endotype overlaps, consistent with recent medical evidence recognizing the coexistence of multiple pathophysiological mechanisms in a single patient.^6,8,11,13

A relevant finding was the low frequency of positive autologous serum skin tests in the cohort (4%). Although this test has been used as an indirect marker of autoreactivity, its sensitivity and specificity are limited because a positive test indicates serum factors capable of inducing histamine release, without confirming the identification of functional autoantibodies.^3,5,6 This may explain the low reported frequency and the discrepancy between endotype classification and positive cohort results.

A percentage of patients was classified as idiopathic, reflecting the pathophysiological complexity of the disease and the limited availability of specific biomarkers in clinical practice for precise classification.¹

In this context, biomarker development has emerged as a tool to improve classification and management of chronic spontaneous urticaria. Although multiple potential biomarkers exist, their clinical utility remains limited. Inflammatory markers such as C-reactive protein (CRP), D-dimer, and interleukin-6 correlate with disease activity, while the ratio of anti-TPO IgG to total IgE can identify the type IIb autoimmune endotype. D-dimer has been proposed as an important biomarker for identifying severe disease and antihistamine resistance, although its indication is not fully standardized.¹⁰ Recent studies suggest that combining clinical, inflammatory, and immunological biomarkers can improve patient stratification and prediction of treatment response.^12,14

Regarding disease control and activity evaluated using UCT and UAS7, no statistically significant differences were observed among endotypes (Table 3). This may be explained because both questionnaires evaluate clinical status at a specific moment, without reflecting underlying pathophysiological mechanisms. Furthermore, the coexistence of different endotypes in the same patient can generate clinical manifestations regardless of the predominant mechanism.^1,7,8 It should be considered that the sample size in some subgroups is small, limiting detection of statistically significant differences even when relevant clinical trends are observed. For example, patients with autoallergic and autoimmune endotypes showed greater disease control, whereas the infectious endotype reported lower control and higher frequency of severe disease. Although these differences did not reach statistical significance, they may suggest distinct clinical behaviors undetected due to sample size.

In relation to IgE concentrations, 78% of patients reported elevated values, reflecting a predominance of mechanisms related to the autoallergic endotype. Various studies report that elevated concentrations are associated with IgE autoantibodies against autoantigens and better response to omalizumab treatment. However, due to the pathophysiological complexity of chronic spontaneous urticaria and possible coexistence of different immunological pathways, IgE alone does not fully discriminate between endotypes or consistently predict clinical evolution.^5,6,10 Indeed, high IgE concentrations were not significantly associated with disease control. This is consistent with the literature recognizing that total IgE maintains a complex relationship with disease activity and therapeutic response, and its utility as an isolated biomarker remains limited.^5,10

As for treatment, no significant differences were observed in therapeutic duration across endotypes, including omalizumab use (Table 4). This suggests that in clinical practice, therapeutic decisions continue to be based primarily on severity and disease control rather than endotype classification.⁴ However, some biomarkers (low IgE levels, basopenia, or eosinopenia) have been associated with lower response to omalizumab, while others (FcεRI and D-dimer decrease) correlate with better response.¹⁰ Some inflammatory and coagulation markers have been proposed to be associated with antihistamine resistance and required treatment escalation,¹⁵ which explains the proportion of patients receiving double-dose antihistamines observed in our cohort.

Among the study strengths are: comprehensive evaluation of patients with chronic spontaneous urticaria in a real-world clinical practice context, incorporating clinical and therapeutic characteristics, endotype classification, and biomarker analysis; use of validated tools (UAS7 and UCT); and identification of mixed and combined endotypes. Limitations: sample size may have influenced the lack of statistically significant associations among some variables, particularly in endotype subgroups. Likewise, specialized immunological tests were not available (IgE autoantibodies against autoantigens: thyroperoxidase, interleukin-24 [IL-24], thyroglobulin, or tissue factor; as well as IgG, IgM, or IgA autoantibodies against high-affinity IgE receptor [FcεRI], IgE itself, or low-affinity IgE receptor [FcεRII/CD23]) to allow more precise endotype characterization.

CONCLUSIONS

Chronic spontaneous urticaria represents a complex and variable disease whose understanding has evolved toward an endotype-based approach. Our study shows that several characteristics of different phenotypes can coexist in a single patient and underscores the need for longitudinal studies with larger sample sizes integrating multiple biomarkers (immunological, inflammatory, and clinical) to identify more precise predictive profiles and move toward personalized medicine.

STATEMENTS

Funding

The authors declare that no funding was obtained for the research, authorship, and/or publication of this manuscript.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Author contributions

ADRM: Conceptualization, Methodology, Investigation, Data Curation, Visualization, Writing – original draft, Writing – review & editing.

MISM: Investigation, Formal Analysis, Writing – original draft, Writing – review & editing.

DAHS: Methodology, Supervision, Project Administration, Writing – review & editing.

PMOR: Conceptualization, Methodology, Supervision, Project Administration, Writing – review & editing.

All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Key references

• Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, et al. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022; 77 (3): 734-66. doi:10.1111/all.15090.
• Kolkhir P, Muñoz M, Asero R, Ferrer M, et al. Autoimmune chronic spontaneous urticaria. J Allergy Clin Immunol. junio de 2022; 149 (6): 1819-31. doi:10.1016/j.jaci.2022.04.010.
• Larenas-Linnemann D. Biomarkers of Autoimmune Chronic Spontaneous Urticaria. Curr Allergy Asthma Rep. 2023; 23 (12): 655-64. doi:10.1007/s11882-023-01117-7.

Permissions

The authors declare that the presented figures and tables are original.

Use of artificial intelligence tools

The authors declare that no artificial intelligence tools were used in writing, analyzing, interpreting, or revising this article.

Declaraciones

Financiación

Los autores declaran que no se obtuvo financiación para la investigación, autoría y/o publicación de este manuscrito.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Contribución de autoría

ADRM: Conceptualización, Metodología, Investigación, Curación de datos, Visualización, Redacción – borrador original, Revisión y edición.

MISM: Investigación, Análisis formal, Redacción – borrador original, Revisión y edición.

DAHS: Metodología, Supervisión, Administración del proyecto, Revisión y edición.

PMOR: Conceptualización, Metodología, Supervisión, Administración del proyecto, Revisión y edición.

Todos los autores han leído y aceptado la versión final del manuscrito.

Referencias clave

Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, et al. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022; 77 (3): 734-66. doi:10.1111/all.15090.

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Permisos

Los autores declaran que las figuras y cuadros expuestos son originales.

Uso de herramientas de inteligencia artificial

Los autores declaran que no se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en la redacción, análisis, interpretación o revisión de este artículo.

Uso de herramientas de inteligencia artificial

Los autores declaran que no se utilizaron herramientas de inteligencia artificial en la redacción, análisis, interpretación o revisión de este artículo.

REFERENCIAS

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2. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, Baker D, et al. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/ APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022;77(3):734-66. Disponible en: https://doi.org/10.1111/all.15090
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ANTECEDENTES

La urticaria es una enfermedad caracterizada por ronchas pruriginosas que pueden medir varios centímetros o confluir, surgir en cuestión de minutos con una duración menor a 24 horas, acompañadas o no de angioedema.¹

La clasificación de la urticaria se realiza con base en la duración aguda o crónica del evento, si es menor o mayor a 6 semanas, respectivamente. Asimismo, se distingue entre urticaria inducible y espontánea, según exista o no un factor desencadenante identificable asociado.²

La urticaria crónica espontánea se clasifica en dos grandes endotipos: autoinmune y no autoinmune. El primero incluye dos subtipos principales: el tipo I, denominado autoalérgico; y el tipo IIb, llamado autoinmune. En el tipo I se identifican anticuerpos IgE dirigidos contra autoantígenos: tiroperoxidasa, interleucina 24 (IL-24), tiroglobulina o factor tisular.

En contraste, el tipo IIb se caracteriza por la coexistencia de autoanticuerpos de tipo IgG, IgM o IgA dirigidos contra el receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI), la propia IgE o el receptor de baja afinidad para IgE (FcεRII/CD23), que median la activación inmunológica. El endotipo no autoinmune incluye causas como: infecciones, malignidad, factores relacionados con estrés y el factor idiopático. Todos los mecanismos participan en la activación de células efectoras (mastocitos, eosinófilos, basófilos).³

Se ha demostrado que los endotipos de urticaria crónica espontánea se asocian con diferentes grados de afectación según el perfil de biomarcadores y respuesta al tratamiento. El endotipo tipo IIb suele mostrar mayor frecuencia de autoinmunidad concomitante y respuesta más lenta o menos favorable, mientras que el endotipo I tiene mejor respuesta al tratamiento con antihistamínicos u omalizumab.^4-7 Estos hallazgos resaltan la importancia de identificar el endotipo de los pacientes, pues contribuyen con la prescripción del tratamiento más efectivo para lograr la curación de la enfermedad y mejorar el pronóstico.⁵

El objetivo de este estudio fue identificar los endotipos más comunes de urticaria crónica espontánea, además de la asociación de control y actividad de la enfermedad según los endotipos, en un hospital de tercer nivel. Tomando en cuenta lo anterior, se incluyó la categoría de endotipo “combinado” para los pacientes con características autoinmunes y no autoinmunes, con la finalidad de representar de manera más precisa la complejidad fisiopatológica observada en la práctica clínica.

MÉTODOS

Estudio analítico, observacional, transversal y retrospectivo, llevado a cabo en el servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, en la Ciudad de México. La recolección de datos contó con la aprobación del protocolo del Comité Local de Investigación en Salud (R-2024-3601-300).

Se incluyeron pacientes de entre 18 y 80 años, con diagnóstico de urticaria crónica espontánea que contaran con los cuestionarios: Puntaje de Actividad de la Urticaria (UAS7, por sus siglas en inglés Urticaria Activity Score 7), y Puntaje de Control de Urticaria (UCT, por sus siglas en inglés, Urticaria Control Test), y determinación de las concentraciones séricas de IgE, anti-tiroperoxidasa (anti-TPO), eosinófilos y basófilos; velocidad de sedimentación globular (VSG), estudio coproparasitoscópico y serología para VIH (Figura 1). Como criterio de exclusión, se consideró la presencia de urticaria física. Se eliminaron del análisis los pacientes cuyos expedientes clínicos estuvieran incompletos. La definición de las variables se presenta en el Anexo 1. La clasificación de los endotipos se realizó de manera simultánea, considerando los hallazgos clínicos y de laboratorio. Los pacientes que cumplieron con criterios para un único endotipo se clasificaron en la categoría (Anexo 2). Los sujetos con criterios para más de un endotipo se clasificaron en mixto cuando existían categorías autoalérgicas y autoinmunes; y combinado cuando se identificaron características de endotipos autoinmunes y no autoinmunes. Los criterios de clasificación se presentan en el Anexo 2.

Se calculó el tamaño de la muestra para población finita, considerando una prevalencia de 127 pacientes con urticaria crónica espontánea reportados en el servicio, obteniendo como muestra: 95, con un nivel de confianza del 95% y una precisión del 5%.

Para las variables cuantitativas se evaluó la normalidad de su distribución mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables con distribución normal se expresaron con media ± desviación estándar.

El análisis bivariado se llevó a cabo con la prueba de χ² lineal por lineal para analizar la relación entre el tratamiento, el UCT y UAS7 según el endotipo. Se seleccionó este tipo de prueba porque las variables presentan un orden clínico, permitiendo analizar si existe una tendencia progresiva entre las categorías evaluadas. Asimismo, se realizaron análisis de regresión logística binaria univariada para identificar factores asociados con mal control de la enfermedad, usando como variable dependiente UCT (controlado/ no controlado). Las variables independientes incluyeron la clasificación endotípica (autoinmune/no autoinmune), concentraciones de IgE (elevada/normal) y coexistencia de angioedema (sí/no). La selección de estas variables se realizó con base en su relevancia clínica y fisiopatológica descrita en la bibliografía. Los resultados se expresaron en odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC95%), considerando estadísticamente significativo el valor p < 0,05. Los datos se analizaron con el programa estadístico SPSS v.25.

RESULTADOS

Se incluyeron 100 pacientes, con media de edad de 52±13,8 años: 22% varones y 78% mujeres. Las comorbilidades más frecuentes fueron: hipertensión arterial sistémica (29%), obesidad (32%), hipotiroidismo (21%) y rinitis alérgica (24%) (Cuadro 1).

Se identificaron los siguientes endotipos: autoalérgico 37%, autoinmune 34%, mixto 11%, infeccioso 7%, combinado 8% e idiopático 3%. Dentro del endotipo combinado se identificaron patrones de superposición, predominando la coexistencia de marcadores autoinmunes o autoalérgicos con características no autoinmunes: malignidad o infección por Helicobacter pylori. Las combinaciones más frecuentes correspondieron a IgE elevada, basopenia, eosinopenia y malignidad, así como elevación de IgE asociada con malignidad.

Al analizar el tratamiento, la actividad y el control de la enfermedad por endotipos, se observó que la mayoría de los pacientes recibían dosis doble (26%) y dosis simple de antihistamínico (26%; Cuadro 2). La indicación de omalizumab fue más frecuente en pacientes con endotipos combinados (28,6%) y mixto (27,3%), y menor en el autoinmune (Tipo IIb: 5,9%). Los pacientes con endotipo autoinmune e infeccioso tuvieron mayor proporción de tratamiento con doble antihistamínico (38,2 y 42,9%, respectivamente). Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución del tratamiento entre los diferentes endotipos (χ² = 24,01; p = 0,771).

En cuanto a la actividad de la enfermedad evaluada por UAS7, se observó que los endotipos autoalérgico y autoinmune mostraron mayor proporción de pacientes controlados (43,2 y 41,2%, respectivamente), mientras que el endotipo infeccioso informó menor proporción de control (14,3%) y mayor frecuencia de enfermedad grave (28,6%). No obstante, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la actividad de la enfermedad entre los distintos endotipos (χ² = 12,02; p = 0,846) (Cuadro 3).

Respecto del control de la enfermedad evaluado mediante UCT, se encontró que los endotipos mixto, autoinmune y autoalérgico reportaron mayor proporción de pacientes controlados (72,7, 70,6 y 70,3%, respectivamente), mientras que el endotipo infeccioso mostró menor proporción de control (42,9%) y mayor frecuencia de pacientes no controlados (57,1%). No obstante, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los endotipos y el control de la enfermedad (χ² = 3,19; p = 0,785) (Cuadro 4).

El análisis de regresión logística binaria univariada no informó asociaciones significativas entre el control de la enfermedad y la clasificación endotípica (OR: 0,69, IC95%: 0,28-1,70; p = 0,418), concentraciones elevadas de IgE (OR: 1,66, IC95%: 0,62-4,41; p = 0,313) o coexistencia de angioedema (OR: 0,69, IC95%: 0,30-1,61; p = 0,392). Los tres modelos mostraron baja capacidad explicativa (R² de Nagelkerke = 0,01).

DISCUSIÓN

En la actualidad, con la evolución del entendimiento de la fisiopatología y el avance en los estudios médicos, es importante identificar los endotipos de las patologías. La urticaria crónica espontánea es una enfermedad inflamatoria mediada por mastocitos, caracterizada por la liberación de mediadores como histamina, citocinas y leucotrienos, lo que explica la heterogeneidad clínica en los pacientes.^1,3,4,7,8

Zamitiz-Hernández et al. informan que las mujeres son el género más afectado, con una relación 1,4:1. De la misma forma, en nuestro estudio se obtuvo una relación 3,5:1 con predominio femenino mayor al reportado en la bibliografía.⁹ Este patrón es consistente con lo descrito en la bibliografía, que informa que la urticaria crónica muestra un comportamiento similar al de enfermedades autoinmunes.^5,8,10

La distribución de los endotipos en pacientes con urticaria crónica espontánea reportó un predominio de los subtipos autoalérgico y autoinmune, seguidos del endotipo mixto, mientras que los endotipos infeccioso, combinado e idiopático fueron menos frecuentes (Cuadro 2). Estos hallazgos coinciden con diversos estudios, donde los endotipos tipo I (autoalérgico) y tipo IIb (autoinmune) representan los mecanismos principales de la enfermedad.^1,3,5,7 Pavel Kolkhir et al. reportaron que el endotipo autoalérgico es más frecuente que el autoinmune, coincidiendo con los resultados del presente estudio.³

Asimismo, la coexistencia de endotipos mixto y combinado se evidencia en nuestra cohorte, reforzando la noción de que la urticaria crónica representa un espectro inmunológico dinámico, donde puede haber mecanismos mediados por IgE e IgG en un mismo individuo,^3,7,11incluso causas no autoinmunes, destacando la complejidad fisiopatológica y la necesidad de enfoques diagnósticos más individualizados.^6,12 La categoría “combinada” se incluyó para representar las superposiciones de endotipos, lo que coincide con la evidencia médica reciente que reconoce la coexistencia de múltiples mecanismos fisiopatológicos en un mismo paciente.^6,8,11,13

Un hallazgo relevante fue la baja frecuencia de la prueba de suero autólogo positiva en la cohorte (4%). Aunque esta prueba se ha utilizado como marcador indirecto de autorreactividad, la sensibilidad y especificidad son limitadas, porque una prueba positiva indica factores séricos capaces de inducir liberación de histamina, sin confirmar la identificación de autoanticuerpos funcionales.^3,5,6 Esto puede explicar la baja frecuencia reportada y la discrepancia entre la clasificación endotípica y los resultados positivos de la cohorte.

Un porcentaje de pacientes fue clasificado en idiopático, lo que refleja la complejidad fisiopatológica de la enfermedad y la limitada disponibilidad de biomarcadores específicos en la práctica clínica para una clasificación precisa.¹

En este contexto, el desarrollo de biomarcadores ha surgido como una herramienta para mejorar la clasificación y el tratamiento de la urticaria crónica espontánea. Aunque existen múltiples biomarcadores potenciales, su utilidad clínica aún es limitada. Los marcadores inflamatorios como: proteína C reactiva (PCR), dímero D e interleucina-6 se correlacionan con la actividad de la enfermedad, mientras que la relación entre IgG anti-TPO e IgE total puede identificar el endotipo autoinmune tipo IIb. El dímero D se ha propuesto como un biomarcador importante para identificar enfermedad grave y resistencia a antihistamínicos, aunque su indicación no está completamente estandarizada.¹⁰ Los estudios recientes sugieren que la combinación de biomarcadores clínicos, inflamatorios e inmunológicos puede mejorar la estratificación de pacientes y la predicción de la respuesta al tratamiento.^12,14

En cuanto al control y actividad de la enfermedad evaluada mediante UCT y UAS7, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los endotipos (Cuadro 3). Esto puede explicarse porque ambos cuestionarios evalúan el estado clínico en un momento determinado, sin reflejar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Además, la coexistencia de diferentes endotipos en un mismo paciente puede generar manifestaciones clínicas, independientemente del mecanismo predominante.^1,7,8 Debe considerarse que la cantidad de pacientes en algunos subgrupos es reducida, lo que limita la detección de diferencias estadísticamente significativas, aun cuando se observan tendencias clínicas relevantes. Por ejemplo, se observó que los pacientes con endotipos autoalérgico y autoinmune mostraron mayor control de la enfermedad, mientras que el endotipo infeccioso reportó menor control y mayor frecuencia de enfermedad grave. Aunque estas diferencias no alcanzaron significación estadística, pueden sugerir comportamientos clínicos distintos no detectados, debido al tamaño de la muestra.

En relación con las concentraciones de IgE, el 78% de los pacientes reportó valores elevados, lo que refleja un predominio de mecanismos relacionados con el endotipo autoalérgico. Diversos estudios informan que las concentraciones elevadas se asocian con autoanticuerpos IgE contra autoantígenos y mejor respuesta al tratamiento con omalizumab. Sin embargo, debido a la complejidad fisiopatológica de la urticaria crónica espontánea y la posible coexistencia de diferentes vías inmunológicas, la IgE por sí sola no permite discriminar completamente entre endotipos ni predecir de manera consistente la evolución clínica.^5,6,10 De hecho, las concentraciones altas de IgE no se asociaron significativamente con el control de la enfermedad. Esto es consistente con la bibliografía, que reconoce que la IgE total mantiene una relación compleja con la actividad de la enfermedad y la respuesta terapéutica, y su utilidad como biomarcador aislado continúa siendo limitada.^5,10

En cuanto al tratamiento respecta, no se observaron diferencias significativas en la duración terapéutica entre los distintos endotipos, incluido el uso de omalizumab (Cuadro 4). Esto sugiere que, en la práctica clínica, las decisiones terapéuticas continúan basándose principalmente en la gravedad y el control de la enfermedad, más que en la clasificación endotípica.⁴ Sin embargo, algunos biomarcadores (concentraciones bajas de IgE, basopenia o eosinopenia) se han asociado con menor respuesta al tratamiento con omalizumab, mientras que otros (FcεRI y disminución del dímero D) se correlacionan con mejor respuesta.¹⁰ Se ha propuesto que algunos marcadores inflamatorios y de coagulación se asocian con resistencia al tratamiento con antihistamínicos y requerimiento de escalamiento terapéutico,¹⁵ lo que explica la proporción de pacientes con dosis doble de antihistamínicos observada en nuestra cohorte.

Dentro de las fortalezas del estudio se encuentran: la evaluación integral de pacientes con urticaria crónica espontánea en un contexto de práctica clínica real, incorporando características clínicas y terapéuticas, la clasificación por endotipos y el análisis de biomarcadores; el uso de herramientas validadas (UAS7 y UCT) y la identificación de endotipos mixtos y combinados. Las limitaciones: el tamaño de muestra pudo influir en la falta de asociaciones estadísticamente significativas entre algunas variables, sobre todo en los subgrupos de endotipos. Asimismo, no se contó con pruebas inmunológicas especializadas (anticuerpos IgE dirigidos contra autoantígenos: tiroperoxidasa), interleucina 24 (IL-24), tiroglobulina o factor tisular; además de autoanticuerpos de tipo IgG, IgM o IgA dirigidos contra el receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI), la propia IgE o el receptor de baja afinidad para IgE (FcεRII/ CD23) que permitieran una caracterización más precisa de los endotipos.

CONCLUSIONES

La urticaria crónica espontánea representa una enfermedad compleja y variable, cuya comprensión ha evolucionado hacia un enfoque de endotipos. Nuestro estudio muestra que varias características de diferentes fenotipos pueden coexistir en un mismo paciente y resalta la necesidad de estudios longitudinales, con mayor tamaño de muestra que integren múltiples biomarcadores (inmunológicos, inflamatorios y clínicos), con la finalidad de identificar perfiles predictivos más precisos y avanzar hacia un tratamiento personalizado.

ANEXOS