Helicobacter pylori infection remains one of the most prevalent chronic bacterial infections worldwide and is associated with chronic gastritis, peptic ulcer disease, and gastric malignancies. Bismuth-based quadruple therapies, including Pylera^®, remain among the most widely used eradication regimens, achieving high eradication rates and showing a favorable safety profile.^1,2

Despite their widespread use, hypersensitivity reactions to bismuth salts are exceedingly rare, and only a few cases have been reported. Identifying the culprit drug may be difficult, particularly in fixed-dose combination therapies in which both active ingredients and excipients should be considered. Although flare-up reactions have been described during allergological evaluation, their occurrence during positive drug provocation testing remains uncommon. Recognition of this phenomenon may be helpful during allergological assessment. We report a case of immediate hypersensitivity to bismuth subcitrate confirmed by drug provocation testing, in which a flare-up phenomenon was observed.

CASE REPORT

A 28-year-old female patient, a healthcare worker, with no personal or family history of drug allergy who was referred to our Allergy Department for evaluation of a suspected drug hypersensitivity reaction. The patient denied any previous exposure to bismuth-containing medications. In September 2025, she initiated Helicobacter pylori eradication treatment with Pylera^® and omeprazole 20 mg/day. Approximately 1 hour after the first dose, she developed malaise and gastrointestinal symptoms (nausea and abdominal discomfort), followed 30 minutes later by generalized pruritus and urticarial lesions on the upper extremities. No respiratory or cardiovascular involvement was observed. She self-administered bilastine. The following morning, bilateral periorbital edema developed, and the erythematous lesions extended to the chest. Treatment with antihistamines and corticosteroids was prescribed, with complete resolution within 3 days.

An allergological work-up was performed 2 months later. Skin tests were carried out with metronidazole (prick test 5 mg/mL; intradermal test 1 mg/mL), omeprazole (prick test 40 mg/mL; intradermal test 0.4 mg/mL), doxycycline (prick test undiluted; intradermal test 0.1 mg/mL), Pylera^®, and bismuth subcitrate (Gastrodenol^®), both tested by prick test undiluted.

During the initial assessment, doubtful erythematous reactions of approximately 4 mm were observed at Pylera^® and bismuth subcitrate test sites, without palpable infiltration. The remaining skin tests were negative. As no validated nonirritant concentrations for bismuth salts are available, an additional delayed reading was performed after 24 hours. As the reactions remained unchanged and no infiltrated papules developed, the findings were considered inconclusive and more consistent with an irritative than allergic response. The erythematous reactions resolved completely in 2 days following testing.

Because of the inconclusive skin test findings and the lack of standardized diagnostic protocols for bismuth salts, a graded drug provocation test was performed under close medical supervision with bismuth subcitrate 20 days after skin testing, using a 30 mg–60 mg–120 mg graded protocol according to our institutional practice. Thirty minutes after the last administered dose, the patient developed erythematous and pruritic lesions involving the axillary and inguinal regions. Notably, oral provocation induced a flare-up reaction at the anatomical area where previous prick testing with Pylera^® and bismuth subcitrate had elicited doubtful erythematous reactions (Figure 1). Importantly, the skin test lesions had not remained active during the intervening 20-day period. Symptoms resolved within two days with antihistamines and corticosteroids.

Following the unexpected flare-up reaction during drug provocation testing, prick testing with bismuth subcitrate at the same concentration was additionally performed in 2 healthy controls with negative results, supporting the absence of nonspecific irritative effects at the tested concentration.

Drug provocation tests with omeprazole, metronidazole, and doxycycline were negative. Because the reaction occurred after the first known exposure and the patient was a healthcare worker, hypersensitivity to excipients was also considered. In this context, prick testing with polyethylene glycol at concentrations of 0.1%, 1%, and 10% yielded negative results, thereby excluding its involvement. Written informed consent was obtained before the allergological evaluation.

Bismuth compounds are generally considered safe and well tolerated, and hypersensitivity reactions are exceptionally uncommon. To date, only a few isolated cases of immediate hypersensitivity reactions, fixed drug eruption, and delayed maculopapular eruptions associated with bismuth salts have been reported.^3-5 Because validated skin testing concentrations are currently unavailable, diagnosis remains challenging and often relies on clinical history and drug provocation testing. In selected patients, drug provocation testing remains the reference procedure for confirming or excluding drug hypersensitivity when skin test results are negative or inconclusive.⁶ This limitation reinforces the importance of controlled drug provocation testing in rare drug allergies such as those associated with bismuth compounds. In current clinical practice, prick testing with bismuth subcitrate should therefore be considered an exploratory diagnostic procedure because validated non-irritant concentrations are lacking, whereas drug provocation testing remains the reference standard when clinically indicated.

In our patient, skin testing with both Pylera^® and bismuth subcitrate yielded doubtful erythematous reactions without infiltration or progression on delayed reading and was therefore considered inconclusive and more suggestive of an irritative response. The flare-up phenomenon observed during drug provocation did not represent persistence of the original skin test response, but rather a new reactivation at the same anatomical site where the previous reaction had occurred.Flare-up phenomena have been described as the reactivation of previous lesion or test sites following re-exposure to the culprit drug. Although classically associated with fixed drug eruption and skin-resident memory T-cell responses, similar phenomena have also been reported during drug provocation testing in patients with immediate hypersensitivity reactions.^6-9 The underlying mechanisms remain incompletely understood and may involve different immunological pathways. The occurrence of a flare-up reaction in the setting of an immediate hypersensitivity reaction suggests that this phenomenon is not necessarily restricted to classical T-cell-mediated mechanisms and may represent a broader cutaneous recall response following systemic drug re-exposure. In the present case, the immediate onset of both the index reaction and the positive provocation test is compatible with a predominantly immediate clinical phenotype, whereas the localized flare-up reaction at the previous skin test site suggests the presence of a site-specific recall response. Whether this phenomenon reflects localized immune memory, enhanced mast-cell activation at previously inflamed skin sites, or other immunological mechanisms remains unknown and warrants further investigation. Therefore, our findings should not be interpreted as evidence of a purely T-cell-mediated process but rather as an observation that may occur in the context of immediate drug hypersensitivity.

Several limitations should be acknowledged. Serum tryptase levels were not obtained during either the index reaction or the positive drug provocation test. Consequently, objective evidence of mast-cell activation could not be documented, and an IgE-mediated mechanism cannot be confirmed. In addition, complementary in vitro studies were not available to further support the diagnosis. Tetracycline hydrochloride, one of the components of Pylera^®, could not be evaluated because it was not available for allergological testing. Doxycycline was used as an alternative tetracycline derivative and was tolerated during drug provocation testing; however, cross-reactivity among tetracyclines is not complete, and therefore hypersensitivity to tetracycline hydrochloride cannot be absolutely excluded. Finally, as this report describes a single patient, it cannot be determined whether the flare-up phenomenon represents a reproducible finding or an isolated observation.

Nevertheless, the positive provocation test with isolated bismuth subcitrate, together with the negative challenges to metronidazole, omeprazole, and doxycycline, supports bismuth as the most likely culprit drug. The tolerance demonstrated during challenges with metronidazole, omeprazole, and doxycycline also allowed identification of safe alternative eradication strategies. The exclusion of polyethylene glycol hypersensitivity was relevant given its emerging role in immediate drug reactions.¹⁰

This case supports bismuth subcitrate as a potential cause of immediate drug hypersensitivity and highlights the diagnostic value of drug provocation testing when standardized skin testing protocols are unavailable. Furthermore, it illustrates the occurrence of a flare-up phenomenon during positive provocation testing. To our knowledge, flare-up reactions during positive drug provocation testing with bismuth subcitrate have not been previously described. Recognition of this phenomenon may provide supportive information during allergological evaluation, although its diagnostic value should be confirmed by additional reports and future studies.

STATEMENTS

Clinical implications

Drug provocation testing confirmed bismuth subcitrate hypersensitivity and induced flare-up reactivation at a previous prick test site, providing a potential diagnostic clue in rare drug allergies lacking standardized testing protocols.

Funding

The authors declare that no funding was received for this study.

Conflicts of interest

The authors declare no conflicts of interest.

Author contributions

All authors fulfilled the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) criteria for authorship and approved the final version of the manuscript.

Patient consent

Written informed consent for allergological evaluation and publication of this case report and accompanying images was obtained from the patient.

Key reference

• Andrés-López B, Dordal Culla MT, Lleonart Bellfill R. Hypersensitivity to Bismuth Subcitrate. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024; 34 (6): 423-424.
• Galleani C, Bautista-Villanueva S, Barranco R, Sotomayor-Contreras JA, et al. Fixed drug eruption due to bismuth during Helicobacter pylori eradication therapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021; 9: 2503-4.
• Gratacós-Gómez AR, Joyanes-Romo JB, Meneses-Sotomayor JV, González-Jimenez OM, et al. Maculopapular rash due to delayed-type hypersensitivity from bismuth salts. Contact Dermatitis. 2022; 86: 228-9.

Permissions

The figure is original, prepared by the author, and not previously published.

La infección por Helicobacter pylori sigue siendo una de las infecciones bacterianas crónicas más prevalentes a nivel mundial y se asocia con gastritis crónica, enfermedad por úlcera péptica y neoplasias gástricas. Las terapias cuádruples basadas en bismuto, incluida Pylera^®, continúan estando entre los esquemas de erradicación más utilizados, alcanzando altas tasas de erradicación y mostrando un perfil de seguridad favorable.^1,2

A pesar de su uso generalizado, las reacciones de hipersensibilidad a las sales de bismuto son sumamente raras y solo se han reportado unos pocos casos. Identificar el fármaco culpable puede ser difícil, particularmente en terapias de combinación de dosis fija en las que deben considerarse tanto los principios activos como los excipientes. Aunque se han descrito reacciones de reactivación (flare-up) durante la evaluación alergológica, su aparición durante las pruebas de provocación farmacológica positivas sigue siendo poco común. El reconocimiento de este fenómeno puede ser útil durante la evaluación alergológica. Reportamos un caso de hipersensibilidad inmediata al subcitrato de bismuto confirmado mediante prueba de provocación farmacológica, en el cual se observó un fenómeno de reactivación (flare-up).

Paciente femenina de 28 años, trabajadora de la salud, sin antecedentes personales o familiares de alergia a medicamentos, que fue remitida a nuestro Departamento de Alergia para la evaluación de una sospecha de reacción de hipersensibilidad a medicamentos. La paciente negó cualquier exposición previa a medicamentos que contuvieran bismuto. En septiembre de 2025, inició tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori con Pylera^® y omeprazol 20 mg/día. Aproximadamente 1 hora después de la primera dosis, presentó malestar general y síntomas gastrointestinales (náuseas y malestar abdominal), seguidos 30 minutos después por prurito generalizado y lesiones urticarianas en las extremidades superiores. No se observó compromiso respiratorio ni cardiovascular. Se autoadministró bilastina. A la mañana siguiente, desarrolló edema periorbitario bilateral y las lesiones eritematosas se extendieron al tórax. Se prescribió tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides, con resolución completa en 3 días.

Se realizó un estudio alergológico 2 meses después. Se llevaron a cabo pruebas cutáneas con metronidazol (prick test 5 mg/mL; intradermorreacción 1 mg/mL), omeprazol (prick test 40 mg/mL; intradermorreacción 0.4 mg/mL), doxiciclina (prick test sin diluir; intradermorreacción 0.1 mg/mL), Pylera^® y subcitrato de bismuto (Gastrodenol^®), ambos probados mediante prick test sin diluir.

Durante la evaluación inicial, se observaron reacciones eritematosas dudosas de aproximadamente 4 mm en los sitios de prueba de Pylera^® y subcitrato de bismuto, sin infiltración palpable. Las demás pruebas cutáneas fueron negativas. Dado que no hay concentraciones no irritantes validadas disponibles para las sales de bismuto, se realizó una lectura retardada adicional a las 24 horas. Como las reacciones se mantuvieron sin cambios y no se desarrollaron pápulas infiltradas, los hallazgos se consideraron no concluyentes y más compatibles con una respuesta irritativa que alérgica. Las reacciones eritematosas se resolvieron por completo en 2 días tras las pruebas.

Debido a los hallazgos no concluyentes de las pruebas cutáneas y a la falta de protocolos diagnósticos estandarizados para las sales de bismuto, se realizó una prueba de provocación farmacológica escalonada bajo estrecha supervisión médica con subcitrato de bismuto, 20 días después de las pruebas cutáneas, utilizando un protocolo escalonado de 30 mg–60 mg–120 mg según nuestra práctica institucional. Treinta minutos después de la última dosis administrada, la paciente desarrolló lesiones eritematosas y pruriginosas en las regiones axilar e inguinal. Cabe destacar que la provocación oral indujo una reacción de reactivación (flare-up) en el área anatómica donde el prick test previo con Pylera^® y subcitrato de bismuto había provocado reacciones eritematosas dudosas (Figura 1). Es importante señalar que las lesiones de las pruebas cutáneas no habían permanecido activas durante el período de 20 días transcurrido. Los síntomas se resolvieron en dos días con antihistamínicos y corticosteroides.

Tras la inesperada reacción de reactivación durante la prueba de provocación farmacológica, se realizó adicionalmente un prick test con subcitrato de bismuto a la misma concentración en 2 controles sanos con resultados negativos, lo que respalda la ausencia de efectos irritativos no específicos a la concentración probada.

Las pruebas de provocación farmacológica con omeprazol, metronidazol y doxiciclina fueron negativas. Debido a que la reacción ocurrió después de la primera exposición conocida y la paciente era trabajadora de la salud, también se consideró la hipersensibilidad a los excipientes. En este contexto, el prick test con polietilenglicol a concentraciones del 0.1%, 1% y 10% dio resultados negativos, descartando así su implicación. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de la evaluación alergológica.

Los compuestos de bismuto generalmente se consideran seguros y bien tolerados, y las reacciones de hipersensibilidad son excepcionalmente poco comunes. Hasta la fecha, solo se han reportado unos pocos casos aislados de reacciones de hipersensibilidad inmediata, erupción fija por medicamentos y erupciones maculopapulares tardías asociadas con las sales de bismuto.^3-5 Debido a que actualmente no existen concentraciones validadas para pruebas cutáneas, el diagnóstico sigue siendo desafiante y a menudo se basa en la historia clínica y en la prueba de provocación farmacológica. En pacientes seleccionados, la prueba de provocación farmacológica sigue siendo el procedimiento de referencia para confirmar o excluir la hipersensibilidad a medicamentos cuando los resultados de las pruebas cutáneas son negativos o no concluyentes.⁶ Esta limitación refuerza la importancia de las pruebas de provocación farmacológica controladas en alergias raras a medicamentos, como las asociadas con compuestos de bismuto. En la práctica clínica actual, el prick test con subcitrato de bismuto debe considerarse por tanto un procedimiento diagnóstico exploratorio debido a la falta de concentraciones no irritantes validadas, mientras que la prueba de provocación farmacológica sigue siendo el estándar de referencia cuando está clínicamente indicada.

En nuestra paciente, las pruebas cutáneas con Pylera^® y subcitrato de bismuto arrojaron reacciones eritematosas dudosas sin infiltración ni progresión en la lectura tardía, por lo que se consideraron no concluyentes y más sugestivas de una respuesta irritativa. El fenómeno de reactivación (flare-up) observado durante la provocación farmacológica no representó la persistencia de la respuesta original de la prueba cutánea, sino más bien una nueva reactivación en el mismo sitio anatómico donde había ocurrido la reacción previa.

Los fenómenos de reactivación se han descrito como la reactivación de sitios de lesiones o pruebas previas tras la reexposición al fármaco culpable. Aunque clásicamente se asocian con la erupción fija por medicamentos y las respuestas de células T de memoria residentes en la piel, también se han reportado fenómenos similares durante pruebas de provocación farmacológica en pacientes con reacciones de hipersensibilidad inmediata.^6-9 Los mecanismos subyacentes siguen sin comprenderse por completo y pueden involucrar diferentes vías inmunológicas. La aparición de una reacción de reactivación en el contexto de una reacción de hipersensibilidad inmediata sugiere que este fenómeno no está necesariamente restringido a los mecanismos clásicos mediados por células T y puede representar una respuesta de memoria cutánea más amplia tras la reexposición sistémica al fármaco. En el presente caso, la aparición inmediata tanto de la reacción inicial como de la prueba de provocación positiva es compatible con un fenotipo clínico predominantemente inmediato, mientras que la reacción de reactivación localizada en el sitio previo de la prueba cutánea sugiere la presencia de una respuesta de memoria específica del sitio. Se desconoce si este fenómeno refleja una memoria inmunológica localizada, una mayor activación de mastocitos en sitios de la piel previamente inflamados u otros mecanismos inmunológicos, lo que justifica una mayor investigación. Por lo tanto, nuestros hallazgos no deben interpretarse como evidencia de un proceso puramente mediado por células T, sino más bien como una observación que puede ocurrir en el contexto de la hipersensibilidad inmediata a medicamentos.

Se deben reconocer varias limitaciones. No se obtuvieron niveles de triptasa sérica ni durante la reacción inicial ni durante la prueba de provocación farmacológica positiva. En consecuencia, no se pudo documentar evidencia objetiva de la activación de mastocitos y no se puede confirmar un mecanismo mediado por IgE. Además, no se dispuso de estudios in vitro complementarios para respaldar aún más el diagnóstico. El clorhidrato de tetraciclina, uno de los componentes de Pylera^®, no pudo evaluarse porque no estaba disponible para pruebas alergológicas. Se utilizó doxiciclina como un derivado alternativo de la tetraciclina y fue tolerada durante la prueba de provocación farmacológica; sin embargo, la reactividad cruzada entre las tetraciclinas no es completa y, por lo tanto, la hipersensibilidad al clorhidrato de tetraciclina no se puede excluir de forma absoluta. Finalmente, como este informe describe a una sola paciente, no se puede determinar si el fenómeno de reactivación representa un hallazgo reproducible o una observación aislada.

Sin embargo, la prueba de provocación positiva con subcitrato de bismuto aislado, junto con las provocaciones negativas a metronidazol, omeprazol y doxiciclina, respalda al bismuto como el fármaco culpable más probable. La tolerancia demostrada durante las provocaciones con metronidazol, omeprazol y doxiciclina también permitió identificar estrategias de erradicación alternativas y seguras. La exclusión de la hipersensibilidad al polietilenglicol fue relevante dado su papel emergente en las reacciones inmediatas a medicamentos.¹⁰

Este caso respalda al subcitrato de bismuto como una causa potencial de hipersensibilidad inmediata a medicamentos e ilustra el valor diagnóstico de la prueba de provocación farmacológica cuando no hay protocolos estandarizados para pruebas cutáneas. Además, ilustra la aparición de un fenómeno de reactivación (flare-up) durante una prueba de provocación positiva. Hasta donde sabemos, las reacciones de reactivación durante las pruebas de provocación farmacológica positivas con subcitrato de bismuto no se han descrito previamente. El reconocimiento de este fenómeno puede proporcionar información de apoyo durante la evaluación alergológica, aunque su valor diagnóstico debe ser confirmado por informes adicionales y estudios futuros.