Guía colombiana de práctica clínica para el uso de inmonuglobulinas en el tratamiento de reemplazo e inmunomodulación

María Margarita Olivares,¹ Carlos E. Olmos,² Martha I. Álvarez,³ Adriana María Fajardo,⁴ Andrés Felipe Zea-Vera,⁵ María Claudia Ortega,⁶ Diego Medina,⁷ Pahola Marcela Pérez,⁷ Delbert Giovanny Beltrán,⁸ Beatriz Duque,⁹ Carlos Arturo Álvarez,¹⁰ Germán Lenis,¹¹ Juan Marcos Solano,¹² Diana Gómez,¹³ José Luis Franco,¹⁴ María Claudia Díaz,¹⁵ Julio César Orrego,¹⁶ Margarita María Velásquez,¹⁷ Mauricio Chaparro,¹⁸ Jessica Liliana Pinto,¹⁹Óscar Ramírez,²⁰ Álvaro Izquierdo,²¹ Sergio Francisco Ramírez²²

¹Asociación Colombiana de Alergia, Asma e Inmunología. Medellín, Antioquia, Colombia

³Fundación Cardioinfantil-Instituto de Cardiología, Servicio de Infectología Pediátrica. Bogotá, Colombia

⁷Universidad ICESI, Posgrado de Pediatría/Fundación Valle del Lili. Cali, Colombia

¹⁰Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna. Bogotá, Colombia

¹¹Hospital San Vicente de Paúl, Centro de Trasplantes. Medellín, Antioquia, Colombia

¹⁴Universidad de Antioquia, Centro Jeffrey Modell para ;Investigación y Diagnóstico en Inmunodeficiencias Primarias. Medellín, Antioquia, Colombia

¹⁶Universidad de Antioquia, Departamento de Pediatría. Medellín, Antioquia, Colombia
¹⁷Universidad de Antioquia, Servicio de Dermatología. Medellín, Antioquia, Colombia
¹⁸Hospital de la Misericordia, Fundación HOMI. Bogotá, Colombia

²⁰Centro Médico Imbanaco de Cali, Unidad de Trasplante de Médula Ósea Pediátrica. Cali, Colombia

Este artículo debe citarse como: Guía colombiana de práctica clínica para el uso de inmonuglobulinas en el tratamiento de reemplazo e inmunomodulación. Rev Alerg Mex. 2017;64 suppl 2:s5-s65.

Resumen

Las inmunoglobulinas son proteínas heterodiméricas compuestas de 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras. La inmunoglobulina G humana es un derivado del plasma y contiene más de 95 ;% de IgG. La composición de las subclases de IgG es similar a la del plasma humano normal. El tratamiento con inmunoglobulina comenzó hace más de 50 años y su uso se ha descrito en numerosas enfermedades. En Colombia, la importancia de este recurso inmunomodulador condujo a la necesidad de contar con una guía de práctica clínica para su uso, para lo cual se reunió un grupo multidisciplinario de expertos, quienes se distribuyeron en mesas de trabajo, por especialidad, para redactar un texto base. Se llevaron a cabo búsquedas bibliográficas sistemáticas; las evidencias identificadas se valoraron y clasificaron para sustentar un texto preliminar que fue discutido, analizado y corregido. Se emitieron recomendaciones de uso de la inmunoglobulina intravenosa en patologías que abarcan inmunodeficiencias primarias y secundarias, enfermedades autoinmunes, alteraciones neurológicas, infecciones, trasplantes y enfermedades misceláneas; se asignaron calificaciones según el sistema GRADE para cada una. El resultado final se tradujo en las recomendaciones que se presentan con la finalidad de informar, orientar y apoyar en el uso óptimo de dicho recurso inmunomodulador.

Palabras clave: Inmunoglobulina; Inmunomodulación; Guías de práctica clínica

How to cite this article: Colombian Guidelines of clinical practice for the use of immunoglobulins in the treatment of replacement and immunomodulation. Rev Alerg Mex. 2017;64 suppl 2:s5-s65.

Abstract

Immunoglobulins are heterodimeric proteins composed of 2 heavy chains and 2 light chains. Human immunoglobulin G (IgG) is a plasma derivative and contains more than 95% of IgG. The composition of IgG subclasses is similar to that of normal human plasma. Immunoglobulin therapy was first introduced more than 50 years ago, and its use has been described in numerous diseases. In Colombia, the importance of this immunomodulatory resource prompted the need for clinical practice guidelines to be available for its use. For this reason, a multidisciplinary group of experts was brought together and distributed in working groups, by specialties, in order to develop an initial manuscript. Systematic literature searches were undertaken; identified evidences were evaluated and classified to support a preliminary draft that was discussed, analyzed and amended. Recommendations were issued on the use of intravenous immunoglobulin in pathologies that include primary and secondary immunodeficiencies, autoimmune diseases, neurological disorders, infections, transplants and miscellaneous conditions; grades were assigned to each one of them according to the GRADE system. The final result translated into recommendations that are put forth with the purpose to inform, guide and support on optimal use of this immunomodulatory resource.

La coordinadora y autora principal conjuntó el grupo de expertos, distribuyó los temas por equipos, dirigió las búsquedas bibliográficas sistemáticas y contribuyó al peso de la evidencia y a generar recomendaciones en algunos temas. El resto de los autores valoraron la evidencia obtenida en las búsquedas bibliográficas, generaron recomendaciones en sus temas y asignaron la calificación de GRADE de cada recomendación.

Antecedentes

Las inmunoglobulinas son proteínas heterodiméricas, compuestas de 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras. Se pueden separar funcionalmente en los dominios variables que unen los antígenos y los dominios constantes que especifican las funciones efectoras tales como la activación del complemento o la unión a receptores Fc.¹

La inmunoglobulina G humana es un derivado del plasma y contiene más de 95 ;% de IgG, sin embargo, presenta trazas de IgM, IgA, IgE, así como antígenos de histocompatibilidad y receptores solubles. La composición de las subclases de IgG es similar a la del plasma humano normal. La vida media va de 21 a 33 días y su aplicación puede ser intravenosa o subcutánea.² La clasificación de las inmunoglobulinas se describe en el Cuadro 1.³

El tratamiento con inmunoglobulina comenzó hace más de 50 años y desde entonces ha salvado la vida de los pacientes con agammaglobulinemia. Dada su capacidad de inmunomodulación, a lo largo de estas décadas se ha descrito la utilidad de la inmunoglobulina en numerosas enfermedades, lo cual hizo evidente la necesidad de contar en Colombia con una guía de práctica clínica para uso intravenoso de la inmunoglobulina (IgIV). El proceso de elaboración se llevó a cabo en diversas fases:

Convocatoria a un grupo de expertos para obtener un grupo representativo experimentado para que analizara los beneficios de la IgIV en patologías neurológicas, infecciosas, autoinmunes, trasplantes, inmunodeficiencias y otras de naturaleza diversa.

Distribución de los participantes en mesas de trabajo por especialidades a la vez que se les proporcionó un texto base para que lo analizaran y realizaran búsquedas bibliográficas sistemáticas para cada tema; las evidencias identificadas fueron valoradas y clasificadas.

Elaboración de un texto preliminar que discutieron, analizaron y corrigieron los participantes.

Formulación de recomendaciones de uso de IgIV por tema, que se presentaron en dos reuniones presenciales para su discusión.

Asignación de calificaciones del sistema GRADE para cada recomendación, que se sometieron nuevamente a consenso del grupo.

Cabe señalar que el sistema GRADE se usa para tasar la evidencia y consiste en calificaciones de la calidad de la evidencia y de la recomendación. La calificación de la evidencia se efectúa de la siguiente forma:

De tal forma, el presente documento es resultado de sesiones de trabajo presenciales y a distancia en las cuales se depuraron conceptos conforme a la experiencia y criterios clínicos de un importante grupo de especialistas colombianos. Las recomendaciones se brindan a la comunidad médica con la finalidad de informar, orientar y apoyar el uso óptimo de la IgIV, para el beneficio de los pacientes que necesitan dicho recurso.

Inmunodeficiencias

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son causadas por defectos genéticos que afectan el desarrollo del sistema inmune, su funcionamiento, mantenimiento y regulación; se manifiestan clínicamente como susceptibilidad aumentada a infecciones por microorganismos patógenos específicos, asociadas o no con manifestaciones autoinmunes, alérgicas, linfoproliferación y mayor predisposición a ciertas neoplasias.

No obstante, en años recientes la identificación de nuevas IDP ha comenzado a revelar un panorama clínico más amplio en el que las anormalidades inmunes resultan en fenotipos caracterizados casi exclusivamente por autoinmunidad, autoinflamación y enfermedad linfoproliferativa, entre otras. También un número creciente de pacientes con defectos genéticos que afectan a otros sistemas tienen anormalidades inmunes intrínsecas, las cuales por su relevancia clínica pueden resultar en complicaciones y secuelas que empeoran el pronóstico.

El proceso de diagnóstico de las IDP se basa en la evaluación cuidadosa de la historia clínica, familiograma y examen físico. En un número significativo de pacientes, las pruebas inmunológicas de rutina (como el hemoleucograma, la electroforesis de proteínas, la dosificación de IgIV, subclases de IgG y anticuerpos específicos en suero) permiten identificar si existe algún grado de inmunodeficiencia humoral. La citometría de flujo ha facilitado la caracterización detallada de las anormalidades inmunes al dotar de elementos para definir fenotípicamente múltiples subpoblaciones celulares y la expresión de moléculas relacionadas con funciones específicas, así como la linfoproliferación, la citotoxicidad y la apoptosis, entre otras. Por otro lado, pruebas específicas facilitan la evaluación de la producción de citocinas intracelulares en subpoblaciones definidas e, incluso, la evaluación de la actividad celular, incluyendo la fosforilación de proteínas, glucosilación, movilización del calcio y otros iones.

Es posible recrear muchos de los defectos genéticos en sistemas ex vivo e in vitro con el fin de identificar la causalidad entre el fenotipo y el genotipo del paciente. Los avances recientes en la caracterización de las IDP han comenzado a expandir el repertorio terapéutico, que se suma a los tratamientos convencionales dirigidos al control de las manifestaciones clínicas de las secuelas y complicaciones. Es posible realizar intervención inmune específica mediante la administración de IgG humana intravenosa o subcutánea, citocinas recombinantes, suplementación enzimática específica e inmunomoduladores, lo que ha revelado un aspecto de las IDP antes poco conocido, que cambia significativamente el pronóstico de estas enfermedades.

El trasplante de células madre hematopoyéticas y la terapia génica se han convertido en herramientas indispensables para la cura de muchas de estas enfermedades.

Con el fin de unificar los criterios diagnósticos y de acuerdo con la clasificación adoptada por el Ministerio de la Protección Social y de la Salud en Colombia, se utiliza la clasificación del Comité de Expertos en IDP de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (International Union of Immunological Societies). En la clasificación de 2015 se incorporaron 34 nuevos genes para un total de 273, en los cuales las mutaciones definen más de 300 fenotipos clínicos de IDP, principalmente por el tipo de mutación (amórficas, hipomórficas o hipermórficas) y su impacto en la función de la proteína (haploinsuficiencia versus pérdida o ganancia de función). Esta clasificación divide las IDP en 9 grupos:⁴

La inmunoglobulina como terapia de reemplazo en IDP y como inmunomodulador se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea dependiendo de los factores que afectan la elección: farmacocinética, eventos adversos sistémicos, reacciones en el sitio de infusión, locación para la aplicación y satisfacción del paciente. Es muy importante que el médico tratante ayude al paciente a elegir la mejor ruta de administración, a partir de las circunstancias individuales y las contraindicaciones específicas.⁵

La inmunoglobulina está indicada para pacientes con diagnóstico clínico y por laboratorio de IDP en la que existe deficiencia cuantitativa o cualitativa de anticuerpos. Esta situación se asocia generalmente con sintomatología paralela a infecciones recurrentes. En algunas IDP que cursan con desregulación inmune consistente en síndromes asociados sin deficiencia intrínseca de anticuerpos, la inmunoglobulina también se emplea como inmunomoduladora.

Las diferentes inmunoglobulinas comerciales cuentan con registro de la Food and Drug Aministration, la European Medicines Agency y el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamento de Colombia, por lo que el médico tratante debe considerar las indicaciones específicas de cada recurso según la enfermedad a tratar.

Las deficiencias cuantitativas de anticuerpos se definen de acuerdo con los niveles de inmunoglobulina sérica total (IgG):

En pacientes con niveles normales de IgG total pero con datos clínicos sugestivos de inmunodeficiencia humoral debe cuantificarse los valores de las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), ya que su deficiencia requiere tratamiento con inmunoglobulina. (GRADE A1)^{6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18}

Las inmunodeficiencias cualitativas se establecen en pacientes con infecciones recurrentes por función defectuosa de los anticuerpos y valores normales de IgG total y sus subclases.

Las IDP combinadas son inmunodeficiencias que producen linfopenia severa de linfocitos T (LT), la cual que puede acompañarse de deficiencia cuantitativa o funcional de linfocitos B (LB) y linfocitos NK, con limitación en la producción de anticuerpos. Se dividen en dos grupos: combinadas severas y combinadas con defectos moderados. En las combinadas severas, la necesidad de inmunoglobulina es una condición sine qua non. En las combinadas moderadas, depende de la implicación clínica, si bien la mayoría la necesitan.

Ante la sospecha o diagnóstico confirmado de inmunodeficiencia combinada severa, con o sin presencia de LB, la sustitución con IgIV es una indicación absoluta. Debe ser indicada inmediatamente después del diagnóstico y mantenerla durante y después del trasplante, hasta asegurar la reconstitución de LT y la normalización de la función de LB. (GRADE A1)^6,7,19

En los pacientes con síndrome de hiperIgM, defectos en el cambio de isotipo o hipermutación somática, está indicada la administración de gammaglobulina de reemplazo. (GRADE B2)^6,7,19

Son de origen genético heterogéneo, con o sin manifestaciones sindrómicas, que incluyen un componente de inmunodeficiencia manifestada con deficiencia de anticuerpos.

En los pacientes con síndrome de hiperIgE en los cuales se demuestre deficiencia en la producción de anticuerpos específicos contra antígenos timoindependientes, como neumococo y Haemophilus influenzae, o pobre producción de anticuerpos, el tratamiento de reemplazo con IgIV está indicado. (GRADE B2)^{6,7,20,21,22,23,24,25}

En los pacientes con síndrome de Wiskott-Aldrich está indicada la terapia de reemplazo con IgIV, dado que es una inmunodeficiencia asociada generalmente con producción inadecuada de anticuerpos específicos. Debe administrarse hasta que el paciente haya recibido un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y se corrobore la reconstitución de la función de LT y LB. El uso de IgIV en estos pacientes ha sido eficaz en la reducción de la incidencia de infecciones. (GRADE B2)^{6,7,20,21,22,23,24,25}

En los pacientes con defectos en la vía NFκB (nuclear factor kappa B), NEMO (NF-kappa-B essential modulator), IKBκG (inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit gamma), IKBA (I-kappa-B-alpha) y displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia está indicada la administración de IgIV como terapia de reemplazo. Los pacientes con estas inmunodeficiencias tienen incremento en la susceptibilidad a infecciones por neumococos y pobre respuesta a antígenos de polisacáridos. (GRADE C2)^{6,7,20,21,22,23,24,25}

Son aquellas en las que la respuesta inmune humoral está afectada en cantidad o calidad o ambas.

Los pacientes con inmunodeficiencia común variable deben recibir tratamiento de reemplazo con IgIV desde el momento del diagnóstico, independientemente de si el paciente tiene infecciones graves o recurrentes o ambas. Idealmente debe demostrarse escasa producción de anticuerpos específicos. (GRADE B1)^{5,6,7,15,26,27,28,29,30,31,32,33}

Los pacientes con agammaglobulinemia deben manejarse con tratamiento de reemplazo con IgIV de forma permanente desde el momento del diagnóstico.
(GRADE B)^{5,6,7,15,26,27,28,29,30,31,32,33}

En los pacientes con hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia se debe considerar la administración de IgIV si presentan infecciones moderadas a graves. La revaloración inmunológica puede efectuarse después de 6 a 12 meses de iniciado el tratamiento. (GRADE B2)^{5,6,7,15,26,27,28,29,30,31,32,33}

El tratamiento de reemplazo con IgIV está indicado en los pacientes con inmunodeficiencia selectiva de anticuerpos (SAD), documentada con medición de la función de los anticuerpos antineumococo pre y posvacunales, más evidencia de infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media con alto riesgo de pérdida auditiva, neumonía, historia de hipersensibilidad a los antibióticos intravenosos, bronquiectasias o necesidad de antibióticos o ambas. (GRADE B2)³⁴

En los pacientes con inmunodeficiencia específica de subclase de IgG3 e IgG4 no se ha demostrado beneficio con la administración de IgIV. Su uso debe restringirse a pacientes con esta inmunodeficiencia asociada a defecto específico de anticuerpos contra polisacáridos. En la deficiencia selectiva de IgG2 se debe indicar IgIV si el paciente presenta infecciones recurrentes o graves o ambas, como las que se refieren en SAD. (GRADE B2)^6,34

En la deficiencia selectiva de IgA (SIGA) no está indicado el tratamiento de reemplazo de IgIV, sin embargo, algunos pacientes con pobre producción de anticuerpos IgG específicos, con o sin deficiencia de IgG2, podrían requerirlo. (GRADE C2)^35,36,37

En este grupo de enfermedades se incluyen las IDP que afectan la generación, transporte intracitoplasmático y exocitosis de los gránulos lisosomales, el control de la activación celular, la linfoproliferación y la apoptosis, así como la producción excesiva de interferones, que resultan en diversas manifestaciones clínicas que van desde linfohistiocitosis hemofagocítica hasta síndromes linfoproliferativos autoinmunes, autoinmunidad aislada o asociación con manifestaciones no inmunes y leucodistrofia.

La IgIV está indicada en los pacientes con síndrome linfoproliferativo e hipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia (alteraciones funcionales de anticuerpos), concomitante con infecciones. (GRADE A1)^6,7,38.39,40

En los defectos en el número/función de células fagocíticas no está indicado el uso de IgIV, a menos que se documente que existe deficiencia cuantitativa o cualitativa de anticuerpos concomitante. (GRADE C2)^6,7,38.39,40

En los defectos en la inmunidad innata e intrínseca no se indica inmunoglobulina, excepto en algunos casos seleccionados: síndrome de WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis), así como ante defectos en la vía de señalización de los receptores tipo Toll y asplenia congénita. (GRADE C2)^6,7,38,39,40

En los pacientes con síndrome WHIM está indicada la administración de gammaglobulina a dosis de reemplazo. (GRADE C2)^6,7,38,39,40

En enfermedades autoinflamatorias no se indica IgIV, excepto si se documenta deficiencia cuantitativa o cualitativa de anticuerpos o ambas, como en el síndrome familiar autoinflamatorio inducido por frío. (GRADE C2)^6,7,38,39,40

Este subgrupo se ha agregado como resultado de una mejor comprensión de las enfermedades que no se deben a mutaciones de línea germinal, sino que resultan de mutaciones somáticas (MS) o de otros mecanismos como autoanticuerpos contra citocinas o moléculas del sistema inmune, lo cual conlleva inmunodeficiencia con diferentes manifestaciones clínicas.

Solamente se indica el inicio de IgIV cuando existe deficiencia de anticuerpos, cuantitativa o cualitativa o ambas. (GRADE C2)^6,7,38,39,40

Los principales objetivos de la terapia de reemplazo con IgIV son reducir la incidencia y gravedad de infecciones, prevenir el daño en órganos afectados y la normalización de los niveles de IgG para la edad.^7,9,34

En Colombia se dispone de presentaciones de IgG para aplicaciones intravenosa a 3, 5 y 10 ;%; subcutánea a 10, 16 y 16.5 ;% e intramuscular a 16 ;%, en diferentes volúmenes, según la marca comercial.

La administración de IgG para terapia de reemplazo en inmunodeficiencias primarias e inmunomodulación se puede realizar por vía intravenosa o subcutánea, dado que su eficacia es similar. (GRADE A1)^{6,41,42,43,44,45}

Las inmunodeficiencias primarias con defectos primarios de linfocitos B son tratadas con dosis de 400 a 800 mg/kg de IgG cada 3 o 4 semanas. La dosis de IgG se ajusta hasta 1000 mg/kg de acuerdo con el grado de hipogammaglobulinemia, la gravedad de las infecciones y el daño de los órganos afectados. (GRADE A1)^{7,46,47,48,49,50,51}

La primera infusión intravenosa para reemplazo en un paciente con IDP que no haya sido tratado previamente debe ser administrada a una velocidad de 0.5 a 1 mg/kg por minuto. Después de 15 minutos se debe incrementar la velocidad de 1.5 a 2.5 mg/kg por minuto. El aumento debe ser continuo, según la tolerancia, hasta 4 mg/kg por minuto. (GRADE A1)^7,15,50,51

En las inmunodeficiencias primarias se administra 100 a 200 mg/kg de inmunoglobulina subcutánea por semana o 200 a 400 mg/kg cada 2 semanas. (GRADE A1)^15,43,45,52

La misma dosis mensual de reemplazo que se utiliza con la IgIV se puede utilizar con la modalidad subcutánea, dividida en 4 o 2 semanas. (GRADE A1)⁵³

En pacientes con terapia de reemplazo con inmunoglobulina subcutánea se recomienda iniciar con una velocidad de infusión de 10 a 40 mL/h, con un volumen máximo por sitio de aplicación de 20 mL en niños; en adultos son bien tolerados hasta 30 mL. Se pueden utilizar simultáneamente múltiples sitios de aplicación. (GRADE A1)^{15,43,45,47,54,55}

La dosis de carga en pacientes que no hayan recibido previamente IgIV puede administrase por vía endovenosa en una sola aplicación de 1 g/kg. Si se elige la vía subcutánea, la dosis recomendada es 1 g/kg fraccionada en 3 a 5 aplicaciones en días consecutivos; después se debe continuar con las dosis semanales descritas. (GRADE A1)^{15,43,45,47,54,55}

No existen diferencias significativas en la efectividad cuando se comparan las diferentes presentaciones de IgIV disponibles en el mercado. En pacientes con enfermedades crónicas asociadas como diabetes, insuficiencia renal, enfermedades metabólicas, entre otras, se debe escoger el producto comercial, vía y dosis acordes con las comorbilidades y condiciones del paciente. (GRADE A1)^15,50,56

Antes de iniciar la administración de la IgIV se requiere examen de laboratorio que incluya hemoleucograma, creatinina y pruebas de la función hepática. (GRADE B1)^5,7,57

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria en tratamiento de reemplazo con IgIV deben ser evaluados cada 3 a 6 meses, con valoración clínica de la frecuencia y tipo de infecciones y niveles séricos de IgG, antes de la próxima aplicación. (GRADE B1)^34,57,58

La terapia con inmunoglobulina debe individualizarse y se deberá ajustar la dosis si persisten las infecciones, si se presenta falla de medro o aumento de pérdida de proteínas. En pacientes con daño pulmonar grave (por ejemplo, bronquiectasias), se debe administrar entre 800 y 1000 mg/kg de IgIV. Se deberá ajustar la dosis en presencia de infecciones agudas o complicaciones autoinmunes. (GRADE B2)^{6,7,9,34,48,58,59}

Los efectos adversos de IgIV generalmente se relacionan con la velocidad de infusión, por lo que esta se deberá ajustar y optimar individualmente. (GRADE B2)^{7,41,48,60,61,62}

Se recomienda reducir la velocidad de infusión e idealmente aplicar esta a temperatura corporal. También se recomienda la adecuada reconstitución del producto cuando es liofilizado, con el propósito de disminuir la formación de complejos inmunes y los eventos adversos. Los eventos adversos sistémicos son más frecuentes con IgIV; los locales son más comunes con la inmunoglobulina subcutánea. (GRADE B2)^{7,41,48,60,61,62}

Las inmunodeficiencias secundarias son el resultado de un compromiso en la función de la respuesta inmune debido a un factor adquirido, extrínseco o medio ambiental. Entre las causas más comunes de inmunodeficiencia secundaria con hipogammaglobulinemia están las neoplasias hematológicas, las enfermedades con pérdida de proteínas, secundaria a medicamentos como anticonvulsivantes, inmunosupresores, biológicos (por ejemplo, anticuerpos antiCD20) y quimioterapia. Los adultos con niveles de IgG sérica por debajo de 500 mg/dL se consideran con hipogammaglobulinemia y son candidatos para sustitución con IgIV o subcutánea ante la aparición de infecciones (de predominio bacteriano) clínicamente significativas.⁶³

Los principales tipos de inmunodeficiencias secundarias en los que está indicado el uso de inmunoglobulina son los siguientes:

En pacientes con mieloma múltiple, el tratamiento de reemplazo con IgIV no es rutinario. Se considera útil en pacientes con hipogammaglobulinemia (IgG < ;500 mg/dL) e infecciones bacterianas recurrentes o graves o falla documentada de respuesta de anticuerpos antipolisacáridos. (GRADE C2)^{34,49,64,65,66,67,68,69}

Se identificó un solo estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a pacientes con mieloma múltiple; los autores concluyeron que la IgIV profiláctica no puede ser recomendada rutinariamente.

En los pacientes con leucemia linfocítica crónica, el reemplazo con IgIV deberá ser considerado en función de su eficacia para reducir las infecciones bacterianas graves o recurrentes a pesar del tratamiento antibiótico profiláctico en pacientes con hipogammaglobulinemia. Un metaanálisis mostró que la administración de IgIV redujo significativamente las infecciones graves (RR, 0.45; IC 95 ;%, 0.27-0.75), si bien al parecer no tienen efecto en la supervivencia. (GRADE A1)^65,70

Se ha documentado hipogammaglobulinemia e infecciones secundarias asociadas con diversas patologías, que incrementan la pérdida de proteínas a nivel intestinal (enteropatía perdedora de proteínas, linfangiectasias), renal (síndrome nefrótico, nefritis asociada a enfermedades autoinmunes), torácico (quilotórax) y piel (quemaduras); sin embargo, no existen estudios controlados que evalúen la utilidad de la IgIV o la inmunoglobulina subcutánea en estos pacientes. (GRADE C2)^{71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87}

Se ha observado hipogammaglobulinemia en individuos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes (carbamacepina, fenitoína, lamotrigina, entre otros). El tratamiento de reemplazo está indicado en pacientes con niveles bajos de IgG y con infecciones graves o recurrentes cuando no pueden emplearse otros anticonvulsivantes o cuando la hipogammaglobulinemia persiste después de suspenderlos. (GRADE C2)^71,88,89

Inmunodeficiencia secundaria al uso de anticuerpos antilinfocitos B (rituximab, belimumab)

Con el uso cada vez más amplio de rituximab en el tratamiento de diversas patologías neoplásicas y autoinmunes, especialmente cuando se emplea con otros inmunosupresores, con frecuencia se registran pacientes que desarrollan hipogammaglobulinemia severa o prolongada. Por ello, la IgIV de reemplazo está indicada cuando existe hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes. (GRADE C2)^{90,91,92,93,94,95,96,97,98,99}

Se recomienda IgIV a dosis de reemplazo para prevenir infecciones bacterianas graves en pacientes con hipogammaglobulinemia (IgG < 400 mg/dL) e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. No se ha documentado que reduzca la estancia intrahospitalaria ni la mortalidad en pacientes con infecciones bacterianas. (GRADE B2)^100,101,102

En las inusitadas situaciones en las que TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) y la profilaxis con antibióticos no son eficaces en la prevención de infecciones bacterianas graves recurrentes, se puede optar por la administración de IgIV como profilaxis secundaria.

Debe considerarse la administración de IgIV en dosis de reemplazo en pacientes con infección por VIH que cursan con infecciones bacterianas recurrentes graves, sin hipogammaglobulinemia pero con disfunción de anticuerpos documentada por pruebas funcionales. (GRADE B2)^103,104

Se recomienda 1 g/kg de IgIV por 2 días en pacientes pediátricos con trombocitopenia asociada a infección por VIH cuando hay sangrado activo o cuando el conteo plaquetario es < 10 × 10⁹/L. (GRADE B2)¹⁰⁵

Se ha identificado hipogammaglobulinemia en individuos que reciben tratamiento con inmunosupresores, quimioterapéuticos, inhibidores de tirosina cinasa, entre otros.

Los pacientes que reciben corticosteroides o quimioterapéuticos (como fludarabina, ciclofosfamida, vincristina o inhibidores de la tirosina cinasa) con infección recurrente e hipogammaglobulinemia (< 500 mg/dL) se benefician de la sustitución terapéutica de anticuerpos con IgG, intravenosa o subcutánea. (GRADE B2)^{105,106,107,108}(Cuadro 2).

El uso de IgG intravenosa ha aumentado rápidamente en los últimos años, aun cuando su mecanismo de acción no es bien entendido.

La creciente demanda de IgIV y el riesgo potencial de infecciones virales ha llevado a escasez en el suministro de IgIV en el mundo, por tal motivo se requieren directrices para su uso.

En padecimientos reumatológicos su uso es escaso; la evidencia es prometedora para algunas enfermedades, mientras que para otras prácticamente no existe. Existen beneficios evidentes que sustentan el uso de primera línea para púrpura trombocitopénica, síndrome de Guillain-Barré y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica cuando ocurren en el contexto de enfermedad reumática. También existe evidencia en situaciones específicas de pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas, así como en ciertos pacientes con lupus asociado con trombocitopenia autoinmune. En el Cuadro 3 se describen las indicaciones de la IgIV en enfermedades reumatológicas autoinmunes con la finalidad de ayudar a los reumatólogos colombianos a decidir cuándo utilizarla en la práctica clínica.

La piedra angular del tratamiento ha sido la administración de glucocorticoides orales o intravenosos, a partir de la disponibilidad de agentes ahorradores de esteroides como metrotexate, azatioprina e hidroclorotiazida.

En un estudio abierto con IgIV se empleó gammaglobulina mensual durante 6 meses, con 2 infusiones al mes (1 g/kg/día); los resultados fueron mejoría clínica significativa, reducción importante de los corticoides y remisión completa sin efectos secundarios mayores.¹⁰⁹

Por su parte, en un ensayo controlado y aleatorizado en el que se comparó la administración de IgIV con placebo en pacientes con IBM no se encontraron diferencias entre los grupos control y de tratamiento.¹¹⁰

Guías de dermatología y de neurología, sobre todo europeas como la del Foro Europeo de Dermatología y de la Federación Europea de Sociedades Neurológicas, indican el uso de IgIV en DM/PM e IBM.¹⁰⁹

Algunas investigaciones muestran resultados positivos en situaciones críticas órgano-específicas como lupus neuropsquiátrico, citopenias, embarazo o serositis graves. No obstante, con los anticuerpos monoclonales se ha informado mayor eficacia de la IgIV en muchas de estas circunstancias.

Se identificaron estudios aleatorizados en nefritis lúpica en fase de mantenimiento que no encontraron diferencias en los porcentajes de remisión con ninguno de los 2 tratamientos, lo que indicaría que puede usarse IgIV como alternativa en caso de contraindicación de ciclofosfamida, sin embargo, se requieren periodos de seguimiento más prolongados para comparar con precisión estos tratamientos. Aunque estudios observacionales muestran el beneficio en crisis aguda de lupus o en lupus muy severo también resaltan el mayor riesgo de tromboembolismo con la IgIV.¹¹¹

La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) se presenta en 12 ;% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). A diferencia de la púrpura trombocitopénica (PT) autoinmune, la AIHA no responde de forma tan notoria con la IgIV. Un estudio encontró que solo 40 ;% de los pacientes mostró aumento de la hemoglobina de 20 g/L durante los 10 días posteriores a la aplicación de IgIV. Los pacientes que mejor respondieron fueron aquellos con hepatomegalia o anemia severa.

Directrices más recientes sobre IgIV sugieren su empleo solamente en pacientes con AIHA en quienes está en peligro la vida, aunque la evidencia se limita a escasos reportes de casos.

Se informó que la IgIV puede estabilizar los niveles de hemoglobina en pacientes resistentes a los corticoides. En una serie de casos que incluyó a más de 28 pacientes se encontró que 3 mejoraron transitoriamente con IgIV. Por su parte, existe escasa evidencia que apoye el uso de IgIV para AIHA asociada a lupus.¹⁰⁹

El bloqueo cardiaco congénito (CHB) es la manifestación más grave del lupus neonatal y puede causar daños permanentes en el neonato. Solo 1 a 2 ;% de madres con Ro/La positivo tienen embarazos complicados por CHB. La tasa de recurrencia en embarazos posteriores es de 15 a 20 ;%.

En algunos reportes abiertos no se encontró reducción en el CHB, probablemente porque se administraron dosis menores de inmunomoduladores (< 2 g/kg). Al comparar fetos no afectados con fetos que desarrollaron CHB, los últimos tenían una concentración de idiotipos superior a los anticuerpos anti-idiotipos presentes en la inmunoglobulina a dosis no inmunomoduladora.¹⁰⁹

El síndrome antifosfolípido (APS) puede ocasionar aborto y muerte fetal o trombosis arteriovenosa. Al respecto y a partir de mayo de 2012, el National Marrow Donor Program actualizó sus directrices clínicas en las cuales no permite el uso de IgIV en los problemas relacionados con el APS y el embarazo, aunque sí en APS catastrófico (CAPS) y en accidente cardiovascular.

El CAPS es una complicación poco frecuente del APS, que causa microtrombos y oclusiones en los vasos pequeños de múltiples órganos. Conlleva a un alto índice de mortalidad. Reportes y estudios demuestran que los pacientes que reciben anticoagulación rápida, corticoides y recambio plasmático, con o sin IgIV, logran una buena recuperación, con una supervivencia de 75 ;%, en comparación con 20 ;% que solo recibe anticoagulación y glucocorticoides solos.

Como se ha mencionado, la IgIV se asocia con tromboembolismo, con una tasa de incidencia de hasta 2 ;%. A la mayoría de los pacientes que desarrollaron tromboembolismo y que reunían múltiples factores de riesgo se les administró IgIV a dosis alta y ritmo rápido. Por ello, se ha sugerido que para reducir el riesgo de tromboembolismo se requiere una dosis alta (2 g/kg durante 5 días) y que cada infusión dure por lo menos 8 horas. Sobre esta base, la evidencia no sustenta el uso de IgIV en CAPS a menos que se presente trombocitopenia autoinmune severa, tanto en niños como en adultos.¹⁰⁹

La administración de IgIV en niños con CAPS es una opción terapéutica al igual que la plasmaféresis. Se han reportado escasos reportes de casos acerca de su uso posterior a plasmaféresis y en forma conjunta con esteroides, anticoagulantes e inmunosupresores.

El accidente cerebrovascular isquémico es una complicación bien reconocida del APS. No existen ensayos controlados aleatorizados que evalúen el uso de IgIV en la prevención o el tratamiento del ictus asociado con APS, aun cuando 1 de cada 5 pacientes jóvenes con ictus tiene APS. La mayoría de los estudios revisados usan IgIV solo cuando otros tratamientos han fallado o si la patología coexiste con trombocitopenia.

La anticoagulación debe continuar como uno de los pilares de la profilaxis contra la trombosis arterial en APS.

La artritis idiopática juvenil sistémica (SAIJ) causa fiebre, artritis, serositis y una erupción macular rosa salmón característica. Tradicionalmente, las terapias han incluido antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides y metrotexate.

Actualmente se utilizan tratamientos biológicos con tocilizumab, canakinumab, anakinra y agentes antiTNF que han sustituido a la IgIV, cuyo uso no se recomienda en SAIJ ni en artritis reumatoide.^{110,111,112,113,114,115}

La granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (anteriormente llamada síndrome ;de ;Churg-Strauss) conforman las vasculitis asociadas ;a anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (vasculitis ANCA).

La inducción de la remisión de vasculitis ANCA por lo general implica un tratamiento intensivo con ciclofosfamida combinada con altas dosis de glucocorticoides; sin embargo, la ciclofosfamida está asociada con riesgo de insuficiencia ovárica e infertilidad, incluso cuando solo se administra por 6 meses. Rituximab ha demostrado eficacia en la vasculitis asociada a ANCA, además de que no es inferior a la ciclofosfamida para inducir la remisión.

La terapia de mantenimiento con frecuencia incluye corticosteroides, metrotexate, azatioprina o leflunamida, cuya toxicidad ha permitido considerar el uso de IgIV.

Estudios abiertos evidencian pacientes respondedores y no respondedores, dependiendo de la predominancia del componente vasculítico sobre el componente granulomatoso en los no respondedores.

La IgIV puede ser un puente importante y seguro durante la vasculitis activa grave con inmunosupresión coexistente.¹⁰⁹

La IgIV en vasculitis sistémicas y vasculitis asociadas a ANCA es una opción que requiere ser evaluada e individualizada. No se recomienda como primera línea de tratamiento.^116,117,118

Estudios con muestras considerables de pacientes sustentan el uso de IgIV como terapia de primera línea en pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune (PTI), enfermedad en la que el recuento de plaquetas debe ser elevado para evitar trastornos hemorrágicos o eventos que requieran atención de urgencia.

En el lupus asociado a trombocitopenia debe ser considerada en casos graves y resistentes en los cuales la recuperación de las plaquetas debe hacerse rápidamente.

También hay evidencia que apoya el tratamiento con IgIV para el síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, que se trata en el apartado de neurología.

Se recomienda IgIV conjuntamente con inmunosupresores e inmunomoduladoreiguientes casos:¹¹⁹

No se recomienda el uso de IgIV para la artritis reumatoide ni para el síndrome de fatiga crónica debido a que la evidencia ha demostrado que la IgIV no es inmunomoduladores en los siguientes casos:¹¹⁹eficaz en estas condiciones o que hay mejores opciones disponibles (Cuadro 4).

Cuadro 4. Uso de IgIV en enfermedades reumatológicas autoinmunes
Enfermedad	Beneficio demostrado	Posible beneficio
Miopatías inflamatorias idiopáticas	DM/PM: Se puede utilizar IgIV como tratamiento de segunda línea o ahorrador de esteroides en los casos resistentes o severos de DM, o como de primera línea en pacientes con DM en peligro de muerte o con falla de respuesta a los inmunosupresores. Dosis: 2 g/kg/mes por 2-5 días durante al menos 6 meses. Si no hay mejoría, suspender IBM: IgIV no recomendada
Lupus	Brotes de lupus: En enfermedad resistente en la que otros tratamientos han fallado (400 mg/kg/5 días). Para brotes agudos, en particular con fiebre, dolor y fatiga. En pacientes críticamente enfermos o en los que son incapaces de tolerar la inmunosupresión (400 mg/kg/5 días) Nefritis lúpica: Tratamiento de mantenimiento después de la inducción (400 mg/kg/mes), aunque requiere mayor estudio, por mayor tiempo de seguimiento Lupus en embarazo: 500 mg/kg/cada 21 días hasta la semana 33 de la gestación. Como agente economizador de esteroides, especialmente en aborto recurrente
Anemia hemolítica inmune asociada con lupus	No recomendada
Bloqueo cardiaco congénito asociado con lupus	Como profilaxis a dosis de 2 g/kg, en las madres Ro/La positivas que tienen antecedentes de fetos con CHB
Síndrome antifosfolípido	Síndrome antifosfolípido catastrófico: No aporta beneficio adicional al recambio plasmático, los glucocorticoides y la anticoagulación Infarto cerebral: No existe evidencia convincente en el uso de IgIV en el infarto cerebral	En el síndrome antifosfolípido catastrófico junto con el tratamiento convencional, cuando coexiste con severas trombocitopenias
Artritis idiopática juvenil sistémica	Uso incierto de IgIV en el tratamiento inicial de la SAIJ, debido a que existen otros agentes que han demostrado su eficacia
Vasculitis asociadas con ANCA	Terapia alternativa en pacientes con enfermedad resistente: En pacientes para quienes la terapia convencional está contraindicada (500 mg /kg/4 días/mes), por ejemplo, en la presencia de infección, en el paciente gravemente enfermo o en el embarazo
Púrpura trombocitopénica autoinmune asociada con lupus	En dosis de 1 g/kg/día durante 2 días, si los esteroides y otros tratamientos han fallado o están contraindicados y si el recuento de plaquetas necesita ser aumentada para evitar el sangrado o en situaciones de emergencia
Síndrome de activación de macrófagos	En artritis idiopática juvenil y en LES
Sin indicación	Artritis reumatoide ni síndrome de fatiga crónica

La inmunoglobulina es efectiva en pacientes con síndrome de Guillain-Barré en los primeros 15 días de iniciados los síntomas o hasta 4 semanas a partir del comienzo de la neuropatía. El beneficio es mayor en pacientes con escala funcional de Hughes ≥ 3. (GRADE A1)^120,121

Los pacientes pediátricos con síndrome de Guillain-Barré deberían ser tratados con IgIV como primera línea de tratamiento. (GRADE B2)^121,122

La respuesta clínica es igual con terapia de recambio plasmático que con IgIV, sin embargo, la inmunoglobulina se prefiere en niños pequeños (peso < 20 kg), por su bajo volumen sanguíneo. En adultos y niños, la elección de terapia de recambio plasmático dependerá de la experiencia y disponibilidad de la misma en el centro de atención. (GRADE B2)^121,122,123

Alteraciones neurológicas

Neuropatías periféricas desmielinizante

Síndrome Guillain-Barré

Los efectos adversos deIgIV en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré rara vez son graves y son menores que con plasmaféresis. Frecuentemente se presenta escalofrío, náuseas, cefalea, mialgias, fatiga, fiebre, entre otros, controlables con tratamientos sintomáticos. Con poca frecuencia se registra insuficiencia renal, infarto miocárdico, evento cerebrovascular, reacción anafilactoide y meningitis aséptica. (GRADE A1)^120,121,124

La dosis recomendada de IgIV es de 2 g/kg dosis total; si es posible, es mejor dividirla en 5 días, más que en 2. (GRADE B2)^120,121

Los pacientes que respondieron una vez y recaen deberían ser tratados con un segundo curso de IgIV, sobre todo si la recaída ocurre en las primeras 8 semanas. La progresión del cuadro clínico después de 4 semanas o cualquier recidiva clínica después de 2 meses del inicio de los síntomas debe hacer sospechar polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. (GRADE B2)^120,125,126

No hay suficiente evidencia para recomendar el uso rutinario de inmunoglobulinas en otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias del sistema nervioso periférico, incluido el síndrome de Miller-Fisher. De tal forma, su indicación dependerá del criterio clínico. (GRADE C2)^124,127,128

Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica

La IgIV en polineuropatía crónica desmielinizante se considera la primera línea de tratamiento; es efectiva y segura, con mejoría en la calidad de vida ;y con muy poca probabilidad de efectos adversos graves. (GRADE A1)^129,130

Los pacientes con síntomas leves de polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante pueden ser monitorizados sin tratamiento. Se debe ofrecer tratamiento en pacientes con síntomas significativos o con discapacidad moderada o grave. Las opciones con suficiente evidencia son la IgIV, los esteroides y la plasmaféresis; se prefiere el uso de las 2 primeras opciones por ser menos invasivos y mejor tolerados. (GRADE A1)^{131,132,133,134,135}

En pacientes con polineuropatía crónica inflamatoria desmielinizante existen diferentes esquemas de tratamiento de sostenimiento con IgIV. La dosis va entre 0.4 y 2.4 g/kg cada 2 a 6 semanas, la cual se debe individualizar según cada caso. Si el paciente deja de responder a la IgIV puede volver a hacerlo después de una sesión de plasmaféresis. En caso de resistencia a tratamiento con IgG se debe reconsiderar el diagnóstico y se puede ofrecer otras inmunoterapias, sin embargo, aproximadamente 15 ;% de los pacientes no responde a ningún tratamiento. La duración del tratamiento no está definida y dependerá de la respuesta clínica de cada individuo. Una vía alternativa de administración para mantenimiento es la subcutánea. (GRADE B2)^{129,134,136,137}

Neuropatía multifocal motora

La IgIV es la primera línea, el tratamiento estándar y el único abordaje efectivo en neuropatía multifocal motora, dado que normalmente no responde a corticoides o al recambio plasmático e incluso puede empeorar con estos. La mayoría de los pacientes con neuropatía multifocal motora crónica o recurrente requiere tratamiento de mantenimiento, que deberá individualizarse de acuerdo con la respuesta. (GRADE B1)^138,139

Por su seguridad y efectividad, la IgIV debe ser la primera opción terapéutica en la neuropatía multifocal motora en pacientes con discapacidad moderada o grave. (GRADE A1)^139,140

La mayoría de los pacientes necesita tratamiento repetido con IgIV y aunque pueden mantenerse estables por varios años, pueden deteriorarse lentamente por daño axonal progresivo a pesar de las dosis altas de IgIV. El esquema más efectivo consiste en la administración total de 2 g/kg (0.4 g/kg/día por 5 días).

Si el tratamiento inicial con IgIV fue efectivo, ante recurrencia se debe considerar nueva aplicación de la dosis. La frecuencia de administración repetida debe guiarse por la respuesta. Un tratamiento típico de mantenimiento consiste en 1 g/kg cada 2 a 4 semanas o 2 g/kg cada 1 o 2 meses. (GRADE B1)^138,139,140

Neuropatía periférica paraneoplásica

Se puede considerar el uso de 2 g/kg de IgIV a lo largo de 2 a 5 días en el tratamiento de neuropatías periféricas paraneoplásicas que no han respondido a otros tratamientos, si bien la evidencia para apoyar su uso es limitada. (GRADE C2)^124,141

Neuropatía desmielinizante paraproteinémica (gammapatía monoclonal)

Se considera como tratamiento de segunda línea y se recomienda en pacientes con discapacidad importante o con deterioro rápido. Se requieren más estudios para tener mejor calidad de evidencia. La dosis recomendada es de 2 g/kg, dividida en 2 a 5 días consecutivos. (GRADE C2)^{131,132,133,141,142,143}

Otras enfermedades desmielinizantes (agudas y progresivas)

Encefalomielitis aguda diseminada

La IgIV en encefalomielitis aguda diseminada puede ser adecuada como tratamiento agudo de segunda línea al no obtener respuesta a esteroides endovenosos o cuando existe contraindicación para el uso de estos. No existen estudios comparativos de efectividad entre IgIV y terapia de recambio plasmático. (GRADE C2)^{144,145,146,147,148,149}

Neuromielitis óptica

El uso de IgIV no se considera tratamiento de primera línea. Algunos estudios con series de casos de pocos pacientes sugieren que la IgIV puede tener efecto en la frecuencia de las recaídas de neuromielitis óptica. (GRADE C2)^150,151

Síndrome opsoclono-mioclonus

El uso de IgIV podría ser efectivo para el tratamiento de síndrome opsoclono-mioclonus, independientemente de su etiología, solo o como coadyuvante de otros fármacos, principalmente corticosteroides. (GRADE C2)^{152,153,154,155}

Síndrome de persona rígida

Se recomienda el uso de IgIV como tratamiento de primera línea para síndrome de persona rígida, en pacientes con anticuerpos antiGAD positivos. Se desconoce su efecto en pacientes con anticuerpos antiGAD negativos. (GRADE A1)^{124,156,157,158}

Encefalitis autoimmune

Los pacientes con alto índice de sospecha de encefalitis autoinmune deben recibir manejo inmunomodulador, incluidos IgIV (a dosis de 400 mg/kg/día por 5 días), esteroides o terapia de recambio plasmático. (GRADE B2)^159,160,161

Aproximadamente, 50 ;% de los pacientes responde a inmunoterapia de primera línea en la que se incluye IgIV, esteroides o recambio plasmático; otro 50 ;% requiere opciones de segunda línea como rituximab o combinación de rituximab y ciclofosfamida. De 12 a 20 ;% de los casos presenta recaídas, que también responden a inmunoterapia. Los pacientes que no mejoran con inmunoterapia de primera línea deben someterse a la aplicación de tratamientos de segunda línea, aislados o en combinación.

Miastenia gravis

La IgIV a dosis de 2 g/kg es el tratamiento de elección en los pacientes con exacerbaciones agudas de miastenia gravis que requieren hospitalización o en preparación para cirugía. También es una buena opción en la mujer embarazada. (GRADE A1)^{122,162,163,164,165}

La IgIV es un recurso en la crisis miasténica con una eficacia similar a la del recambio plasmático.

Si bien faltan estudios aleatorizados para una evidencia más contundente del efecto de la IgIV y aunque no puede recomendarse su uso rutinario, es efectiva y puede considerarse como tratamiento de mantenimiento en miastenia gravis, en caso de resistencia a otros tratamientos de primera línea o cuando estén contraindicadas o no sean toleradas. (GRADE B2)1^{22,164,165,166,167,168,169}

Se recomienda IgIV para miastenia gravis neonatal. (GRADE B1)^164,165,170

La dosis recomendada de IgIV en exacerbación aguda de miastenia gravis es de 2 g/kg en 2 días o 1 g/kg en una aplicación, sin que se haya comprobado superioridad significativa de la primera. (GRADE B1)^164,165,170

Síndrome miasténico Lambert-Eaton

La dosis de 2 g/kg de IgIV en 2 días consecutivos ha mostrado un efecto modesto y transitorio (hasta 8 semanas) para reducir debilidad en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton. La opción más efectiva es el manejo específico del tumor asociado. (GRADE B2)^124,171,172

Epilepsia infantil intratable y síndromes epilépticos

No hay suficiente evidencia para recomendar el uso rutinario de IgIV en pacientes con epilepsia infantil intratable. Sin embargo, la IgG intravenosa puede ser efectiva en quienes se considere un fenómeno disinmune en la fisiopatología. La dosis que se ha utilizado es de 2 g/kg a lo largo de 2 a 5 días consecutivos. (GRADE C2)^{173,174,175,176,177,178,179}

Se debe considerar el uso de IgIV ante sospecha clínica de epilepsia de origen autoinmune: inicio reciente ≤ 3 meses, presencia de diferente tipo de crisis, distonía faciobraquial, farmacorresistencia anticonvulsivante, antecedentes personales de autoinmunidad o en familiar en primer grado, neoplasia previa o concurrente, pródromo viral, detección de autoanticuerpos. (GRADE C2)^180,181

Se ha utilizado 2 g/kg durante 2 a 5 días consecutivos. La dosis de mantenimiento fluctúa entre 400 mg/kg mensual y semanal durante 6 a 12 semanas. (GRADE C2)^180,181

Esclerosis múltiple

La administración de IgIV en esclerosis múltiple es un tratamiento de segunda línea en algunos países. Si bien en general no está indicada, la IgIV es el único inmunomodulador disponible durante el embarazo. (GRADE B3)^182,183,184

En el tratamiento agudo de la recaída en esclerosis múltiple no se ha demostrado efecto adicional terapéutico de la IgIV en uso concomitante con corticoides. (GRADE C2)^182,184

La IgG intravenosa puede ser considerada una opción para esclerosis múltiple remitente-recurrente como tratamiento de segunda línea o adyuvante. La dosis recomendada es de 2 ;g/kg a lo largo de 2 días. (GRADE B2)^{158,181,182,183,184,185,186,}^{187,188,189,190,191}

El uso de IgIV puede considerarse en pacientes pediátricos con esclerosis múltiple si los corticoides están contraindicados o cuando se intenta reducir la dosis de los mismos en pacientes con frecuentes exacerbaciones. (GRADE B2)¹⁹²

Algunos estudios sugieren que la IgIV puede disminuir la actividad de la enfermedad en los adultos, incluyendo la frecuencia de recaídas. La evidencia actual no es suficiente para recomendar su uso rutinario.

Encefalitis de Rasmussen

Se recomienda la IgIV como tratamiento de primera línea. La dosis es de 3 a 5 infusiones consecutivas de 0.4 g/kg/día, para continuar con una dosis mensual de 0.4 o 2 g/kg distribuida en 1 a 5 días. Si el efecto es inadecuado se recomienda agregar corticosteroides a dosis mínima mensual (0.4 a 2 g/kg). (GRADE B2)^193,194,195

Se reporta desde falta de respuesta hasta niveles variables de mejoría con el tratamiento con IgIV; es mayormente efectivo en casos de inicio tardío. (GRADE B2)^193,194,195

A corto plazo puede mejorar el control de las convulsiones y ser útil a largo plazo. (GRADE B2)¹⁹⁶

La IgIV se recomienda a largo plazo para prevenir el deterioro funcional y estructural. (GRADE B2)¹⁹⁶

Otras enfermedades inflamatorias o autoinmunes que afectan el sistema nervioso

En neuropatías, miopatías, mielitis, encefalitis o meningoencefalitis debidas a enfermedades reumatológicas o autoinmunes (por ejemplo, lupus, Sjögren, vasculitis, sarcoidosis, Behçet) se puede considerar el uso de inmunoglobulinas como terapia de segunda línea. La dosis dependerá de cada trastorno ( Cuadro 5). (GRADE C2)^{197,198,199,200}

Cuadro 5. Efectos de la IgIV en enfermedades inflamatorias o autoinmunes que afectan el sistema nervioso
Enfermedad	Beneficio demostrado	Posible beneficio
Síndrome de Guillian-Barré	Terapia de primera línea IgIV 2 g/kg dosis total/5 días
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica	Terapia de primera línea. Individualizar entre 0.4-2.4 g/kg cada 2-6 semanas
Neuropatía multifocal motora	Terapia de primera línea: 0.4 g/kg/día por 5 días
Neuropatía periférica paraneoplásica		Dosis de 2g/kg si no hay respuesta a otros tratamientos
Neuropatía desmielinizante paraproteinémica (gammapatía monoclonal)		Terapia de segunda línea en pacientes con discapacidad importante o deterioro rápido. Se recomienda 2 g/kg dividida en 2-5 días consecutivos
Encefalomielitis aguda diseminada		Segunda línea si no hay respuesta a esteroides o están contraindicados
Neuromielitis óptica		No se recomienda de primera línea. Podría tener algún efecto en recaídas
Síndrome opsoclono- mioclonus		Podría ser efectivo solo o como coadyuvante
Síndrome de persona rígida	Terapia de primera línea ante anticuerpos anti-GAD presentes
Encefalitis autoinmune	Terapia de primera línea: 400 mg/kg/día por 5 días
Miastenia gravis	Terapia de primera línea en exacerbaciones agudas, mujeres embarazadas y preparación para cirugía: 2 g/kg dosis total en dos días. Terapia de segunda línea como tratamiento de sostenimiento en casos resistentes a otros tratamientos o cuando éstos están contraindicados
Síndrome miasténico Lambert-Eaton		Dosis de 2 g/kg en 2 días consecutivos, efecto modesto y transitorio (hasta 8 semanas)
Epilepsia infantil y síndromes epilépticos resistentes		No hay evidencia para uso rutinario. Puede considerarse en casos específicos (por ejemplo, antecedentes personales de autoinmunidad). Dosis de 2 g/kg durante 2-5 días consecutivos; para mantenimiento 400 mg/kg dosis mensual hasta semanal durante 6-12 semanas
Esclerosis múltiple		Puede considerarse en embarazo o en pacientes pediátricos si hay contraindicación para uso de corticoides
Síndrome de Rassmussen	Tratamiento de primera línea: 3-5 infusiones consecutivas de 0.4/ kg/día y proceder con dosis mensual 0.4-2 g/kg distribuida en 1-5 días

Infecciones

Citomegalovirus

El tratamiento de elección para primoinfección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con trasplante de órganos sólidos (TOS) o trasplante de células hematopoyéticas consiste en antivirales específicos como ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral. Los medicamentos alternos ante resistencia son cidofovir y foscarnet.^{201,202,203,204,205,206,207}

Dada la complejidad de la respuesta inmune del huésped contra el CMV, en la que participa activamente la respuesta inmune celular y humoral, innata y adaptativa, se han realizado estudios con inmunoglobulina humana específica para CMV que han mostrado que esta inmunoglobulina puede tener mejor efecto inmunomodulador.^{201,202,203,204,207} También se ha informado su uso en resistencia del CMV a ganciclovir.²⁰⁸

En la actualidad se acepta que la hipogammaglobulinemia es un factor de riesgo para CMV después de TOS, especialmente en trasplante de corazón. Se desconoce la equivalencia de protección específica entre los diferentes productos de IgIV respecto a la inmunoglobulina y CMV específica. En pacientes con TOS e hipogammaglobulinemia se ha observado que mantener niveles normales de IgG séricos con la administración de IgIV (200 mg/kg cada 2 semanas o hasta 5 dosis adicionales de 300 mg/kg cada 2 a 4 semanas) se asocia con menor riesgo de infección por CMV; la finalidad es mantener niveles > 750 mg dL.²⁰⁸

No se recomienda la IgIV humana en forma rutinaria para prevenir enfermedad por CMV, aunque la combinación de terapia antiviral con inmunoglobulina-CMV podría ser efectiva en pacientes con trasplantes de corazón y pulmón D+/R- y que presentan toxicidad medicamentosa o intolerancia que requieren reducción de dosis. (GRADE C2)^208,209

Para tratamiento de enfermedad severa postrasplante en pacientes adultos y pediátricos se recomienda el uso combinado del antiviral (ganciclovir, foscarnet, cidofovir) con IgIV o inmunoglobulina-CMV, en presencia de neumonitis y en algunos casos de enfermedad gastrointestinal. (GRADE C2)^210,211

Aunque la información disponible es muy limitada respecto a su eficacia, se recomienda el tratamiento de reemplazo con IgIV o inmunoglobulina-CMV específica conjuntamente con terapia antiviral específica en pacientes adultos, así como en población pediátrica con trasplante de corazón que cursa con hipogammaglobulinemia secundaria y recurrencia de enfermedad por CMV. La dosis va de 200 mg/kg cada 2 semanas a 5 dosis adicionales de 300 mg/kg cada 2 a 4 semanas, hasta lograr que se mantengan niveles séricos > 750 mg dL. (GRADE C2)²¹⁰

Virus BK

La nefropatía asociada a poliomavirus (ocasionada por virus BK [VBK]) en pacientes con trasplante renal es causa de infección clínica significativa que puede llevar a pérdida y disfunción del injerto.

La reactivación del VBK ocurre hasta en 10 ;% de los pacientes con trasplante renal y causa nefropatía asociada al VBK clínicamente significativa; la infección clínica puede llevar a pérdida y disfunción del injerto hasta en 80 ;% de los casos.²¹²

Para el manejo de la cistitis hemorrágica en los pacientes con trasplante renal e infección por VBK se recurre a disminución en la inmunosupresión, adecuada hidratación, uso de cidofovir como antiviral, ciprofloxacina y leflunomide para el manejo de la cistitis hemorrágica.^213,214

La IgIV se ha utilizado para prevenir la pérdida del injerto. Se puede utilizar 2 g/kg en dosis única o 500 mg/kg/día por 5 días. A pesar de su perfil de seguridad, se pueden presentar reacciones adversas hasta en 23 ;% de los casos, incluyendo las asociadas a infusión, anafilaxis, hemólisis y eventos trombóticos, por lo que es importante la vigilancia estricta.^215,216

Si no se observa respuesta a las medidas iniciales, la dosis de 2 g/kg de IgIV ha demostrado utilidad para prevenir la pérdida del injerto renal en pacientes con nefropatía por VBK. Es muy importante vigilar de cerca la posibilidad de reacciones adversas. (GRADE B1)⁴⁸

En enfermedad linfoproliferativa postrasplante por virus Epstein-Barr se ha reportado que la IgIV es de utilidad para contrarrestar la hipogammaglobulinemia secundaria al uso de rituximab.

La dosis recomendada de IgIV es de 2 g/kg, en una o 2 aplicaciones. (GRADE C1)²¹⁷

Enfermedad linfoproliferativa por enfermedad de Epstein-Barr postrasplante de órganos sólidos

La enfermedad linfoproliferativa puede ocurrir hasta en 16 ;% de los receptores de trasplante de órgano sólido y es más frecuente en los pacientes seronegativos para virus de Epstein-Barr con donantes seropositivos, ya que hasta en 70 ;% de los casos este virus contribuye en la patogénesis.^{48,218,219,220,221,222}

Se sugiere disminuir la inmunosupresión con el uso concomitante de antiviral con acción contra los virus herpes. El más recomendado hasta el momento es valganciclovir, así como los anticuerpos monoclonales contra linfocitos B infectados (rituximab) y la IgIV. (GRADE B1)^217,218,223

Se ha reportado que la IgIV es útil en conjunto con rituximab y ganciclovir o su prodroga valganciclovir. Se recomienda administrar 2 g/kg de IgIV, divididos en una o dos aplicaciones. (GRADE B1)

Infecciones en trasplante de células madre hematopoyéticas

No se recomienda el uso profiláctico con IgIV en pacientes postrasplante de médula ósea, independientemente de la causa; sin embargo, puede considerarse en pacientes adultos con hipogammaglobulinemia severa (< ;500 mg/dL) o en población pediátrica. Los niveles para hipogammaglobulinemia varían de acuerdo con la edad. (GRADE B2)^{46,224,225,226,227,228,229,230,231,232}

No se recomienda el uso rutinario de IgIV en la prevención de las infecciones postrasplante. La administración rutinaria no redujo el riesgo de infección viral, bacteriana o micótica. (GRADE C2)

Se indica tratamiento de reemplazo con IgIV (400 a 600 mg/kg/mes) en los pacientes con inmunodeficiencia primaria que recibirán trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, así como en los pacientes trasplantados a causa de mieloma, leucemia linfocítica crónica y enfermedad injerto contra huésped con hipogammaglobulinemia, hasta que los niveles de la IgG se recuperen completamente después del trasplante. (GRADE B2)

En ausencia de hipogammaglobulinemia no se ha demostrado que la administración mensual de IgIV reduzca las complicaciones tardías posteriores al trasplante de médula ósea. Su indicación se limita a la evidencia de hipogammaglobulinemia (2 desviaciones estándar de los niveles séricos para o de acuerdo con la edad), tanto en adultos como en niños. (GRADE C2)

Parvovirus

La reinfección o reactivación del parvovirus humano B19 se asocia principalmente con anemia aguda resistente en pacientes receptores de trasplantes de médula ósea u órganos sólidos.

No hay tratamiento antiviral disponible contra esta infección. La administración de IgIV se considera el tratamiento de elección, no solo para el primer episodio sino para las recurrencias.

En pacientes postraplantados con infección sintomática por parvovirus, esta debe ser tratada con 400 mg/kg/día de IgIV por 5 días. Adicionalmente se debe considerar disminuir la inmunosupresión. (GRADE C2)^233,234

Ante ausencia de respuesta al primer ciclo de IgIV o en recaídas se debe administrar otro curso

de 400 mg/kg/día de IgIV por 5 días. (GRADE C2)^235,236,237

Colitis por Clostridium difficile

La colitis por Clostridium difficile (CD) se ha convertido en una infección de enorme importancia, con uso frecuente o prolongado de antibióticos. La incidencia de CD, sus tasas de mortalidad e impacto en los costos del sistema de salud son cada vez más notorios. En su evolución puede presentar resistencia al tratamiento, persistencia, empeoramiento clínico o recurrencia paulatinamente más severa.

Si bien las modalidades terapéuticas son múltiples, la primera opción es el tratamiento farmacológico escalonado. Estudios in vitro e in vivo en hámsteres inmunizados pasivamente con anticuerpos antitoxina A y antitoxina B en modelo de colitis por CD han sugerido la utilidad de la IgIV. Estudios limitados de tipo retrospectivo y no aleatorizados en humanos han mostrado efecto positivo de la administración de IgIV en casos selectivos, especialmente en la disminución de la diarrea, aunque sin efecto significativo en la disminución de las recurrencias.^{238,239,240,241}

Algunos expertos consideran que la terapia con IgIV no debe ser utilizada como adyuvante de primera línea, teniendo en cuenta que su papel no es claro, por lo que señalan la necesidad de que estén disponibles estudios controlados y aleatorizados; sin embargo, su indicación en colitis por CD puede ser selectiva para pacientes con choque, íleo o megacolon que no responden a manejo convencional escalonado.^{242,243,244,245}

Dado que no hay indicación del uso de IgIV en adultos, antes se recomienda el empleo de fidaxomicina, tigeciclina e, incluso, el trasplante de microbiota fecal. (GRADE C2)^{238,240,241,242,243,246}

En colitis escalonada con metronidazol, nitaxozanida o vancomicina oral grave o multirrecurrente por CD y sin respuesta a una semana de terapia convencional, se recomienda la administración de 400 mg/kg de IgIV por 1 a 4 días para reducir la morbilidad y la mortalidad. (GRADE C2)^{238,240,241,242,243,246}

Se recomienda el uso de IgIV en pacientes con anemia de serie roja por parvovirus B19. (GRADE B2)²³⁷

Enfermedad de Kawasaki

La enfermedad de Kawasaki (EK) es la forma más común de vasculitis en los niños. Si no se trata, 25 ;% de los pacientes desarrollará aneurismas de la arteria coronaria.

Algunos metaanálisis han confirmado que la IgIV en dosis altas es altamente eficaz en la reducción de los aneurismas de la arteria coronaria cuando se combina con ácido acetilsalicílico. Más recientemente, una revisión Cochrane analizó 59 ensayos y encontró que con una única dosis alta de IgIV (2 g/kg) se logró reducción en los aneurismas de la arteria coronaria a los 30 días. Por lo anterior, es de alta prioridad iniciar tratamiento con IgIV y ácido acetilsalicílico dentro de los siguientes 10 días de las manifestaciones de la EK.¹⁰⁹ La indicación tiene decenios de vigencia, desde 1983.²⁴⁷ Hasta una década después se realizó el primer estudio controlado aleatorizado, el cual demostró que la dosis de 400 mg/kg/día por 5 días era segura y efectiva para disminuir los aneurismas coronarios en un intervalo de 25 ;a 3%.²⁴⁸ Posteriormente, el mismo autor demostró que el uso de una sola dosis de 2 g/kg era más efectiva que la dosis fraccionada en 4 o 5 días, régimen aceptado en la actualidad como estándar para el manejo de EK en la fase aguda, es decir, en los primeros 10 días, con disminución de 2 ;% de los aneurismas coronarios.

El mecanismo de acción de la IgIV no está claramente definido en EK, sin embargo, se postulan efectos como neutralización de toxinas microbianas, así como regulación de la respuesta inmune.²⁴⁹

Entre 10 y 15 ;% de los pacientes con EK pueden presentar persistencia de fiebre o recrudescencia después de 48 horas de la administración de la IgIV inicial. Aunque no se dispone de estudios controlados y aleatorizados en estas circunstancias, la recomendación de repetir un nuevo curso de IgIV es ampliamente aceptada y se basa en las opiniones de expertos.^250,251

En todos los casos confirmados, administrar la infusión de 2 g/kg de IgIV sola durante 8 a 12 horas, con 80 a 100 mg/kg de ácido acetilsalicílico en 3 o 4 dosis divididas. (GRADE A1)^{247,250,251,252,253,254,255}

El uso de IgIV en asociación con ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatoria disminuye de forma significativa la frecuencia de aneurismas coronarios. La dosis recomendada es de 2 g/kg en una sola dosis. (GRADE A1)^{247,250,251,252,253,254,255}

Los pacientes que continúan con fiebre (EK resistente) después de la primera infusión están en mayor riesgo de aneurismas y deben recibir una segunda infusión con la misma dosis de 2 g/kg. (GRADE A1)^{247,250,251,252,253,254,255}

Síndrome de choque tóxico

El síndrome de choque tóxico estreptocócico (TSS) es una infección invasiva, especialmente por Streptococcus pyogenes. Se asocia con elevada mortalidad, hasta de 70 ;%, por falla multiorgánica. Un estudio prospectivo de casos y controles reportó disminución independiente en la mortalidad en adultos que recibieron 2 g/kg de IgIV como terapia adyuvante, con una segunda dosis a las 48 horas.²⁵⁶

Un estudio adicional comparó otro esquema de dosificación de IgIV a 1 g/kg inicial, con 500 mg/kg/día al segundo y tercer día versus placebo, sin mostrar diferencias. El resultado fue controversial, pues el tamaño de la muestra y la rápida suspensión de la IgIV disminuyeron el poder del estudio para aportar conclusiones válidas, aunque la tendencia en mortalidad entre los grupos (10 ;versus 36 ;%) sugiere un efecto benéfico en el pronóstico con IgIV.²⁵⁷

En un estudio reciente, multicéntrico observacional, que incluyó a 67 pacientes adultos, 23 de los cuales recibieron IgIV, se encontró una asociación positiva independiente de la mortalidad a los 28 días.²⁵⁸

El papel de la IgIV para TSS en niños es poco claro, por varias razones:

El TSS es menos frecuente que en adultos.
La información epidemiológica y de pronóstico es limitada.
Sus tasas de mortalidad son menores que en adultos.
La información del uso de IgIV en población pediátrica es insuficiente.

Un estudio observacional multicéntrico efectuado entre 2003-2007, considerado el más grande que describe la epidemiología en niños con TSS, intentó evaluar el uso de IgIV y los desenlaces clínicos, pero no ofreció resultados positivos y tuvo costos elevados.²⁵⁹

La indicación de IgIV debe ser individualizada de acuerdo con el estado del paciente, especialmente si su condición es crítica y no hay respuesta al manejo integral inicial. (GRADE C1)²⁴⁶

La IgIV ayuda a mejorar la supervivencia en pacientes adultos con síndrome de choque tóxico a dosis de 500 mg a 1 g/kg/día por 1 a 6 días. (GRADE B1)^246,258,260

La administración de IgIV en niños con TSS debe ser individualizada. Se debe considerar en las primeras 24 horas en pacientes en condición muy crítica sin respuesta en las primeras 12 horas de manejo integral en la unidad de cuidados intensivos, a dosis de 500 mg/kg día por 5 días. (GRADE B1)^246,258,260

La IgIV ayuda a mejorar la supervivencia en pacientes con síndrome de choque tóxico, 0.5 a 1 g/kg/día por 1 a 6 días a partir del primer día de la enfermedad. (GRADE B1)^246,258,260

Septicemia

Sepsis en niños y adultos

La sepsis severa es el resultado de la falla del sistema inmune del huésped ante la infección y se correlaciona con inmunoparálisis, característica de la fase antiinflamatoria acentuada. En dicha fase se evidencia linfopenia, la cual también afecta los linfocitos B y, por consiguiente, la producción de inmunoglobulinas séricas.

Un estudio reciente en el que se incluyó a 90 pacientes demostró que los niveles bajos de IgG, IgA e IgM en plasma de adultos con sepsis severa o choque séptico se correlacionan con disminución de la supervivencia, especialmente si los niveles de IgM son £ ;5.8 mg/dL.²⁶¹

Las preparaciones de IgIV enriquecida con IgM (IgM-IgIV), comparadas con IgIV, muestran mejor activación del complemento, opsonización, neutralización de superantígeno estreptocócico y unión a antígenos bacterianos y toxinas, posiblemente por su estructura pentamérica. Esta hipótesis se correlaciona con los resultados de un estudio retrospectivo de 129 pacientes adultos tratados con IgIV enriquecida con IgM-A, que mostró beneficio con la administración dentro de las primeras 23 horas.^262,263

En adultos, el uso de IgIV enriquecida con IgM ha mostrado resultados favorables.^264,265,266

Con la revisión de 7 estudios que reunieron 528 pacientes se encontró una reducción muy significativa en la mortalidad en adultos con sepsis severa o choque séptico tratados con IgIV, comparados con los no tratados o sin intervención: RR, 0.81 (IC 95 ;%, 0.70-0.93) y RR, 0.66 (IC 95 ;%, 0.51-0.85), respectivamente.

Los estudios en población pediátrica son limitados y sus recomendaciones se basan en las emitidas para pacientes adultos.

No se recomienda la administración rutinaria de IgIV en adultos ni en la población pediátrica con sepsis o choque séptico. Se puede considerar durante el tratamiento de la sepsis y choque séptico, solamente en casos seleccionados que cursen con hipogammaglobulinemia primaria o secundaria documentada, o en quienes se demuestre inmunodeficiencia combinada. Se administra 1 o 2 g/kg en una dosis. (GRADE C2)^264,265,266

No existe evidencia suficiente que soporte el uso rutinario de IgIV en sepsis y sepsis severa. Se recomienda solo en pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias, conocidas o sospechadas. (GRADE C2)^264,265,266

Sepsis neonatal

La sepsis neonatal, temprana o tardía, continúa siendo una causa de morbilidad y mortalidad muy importante. La frecuencia de sepsis neonatal es mayor en los neonatos prematuros, aún mayor y asociada a mayor mortalidad cuando es tardía. El sistema inmune neonatal está alterado tanto en el número como en la actividad funcional de sus efectores.

En un metaanálisis de estudios clínicos controlados y aleatorizados en más de 5000 prematuros se encontró que la administración profiláctica de IgIV disminuyó significativamente la sepsis y las infecciones severas, si bien no se identificó reducción en la mortalidad asociada con infección.

No se indica el uso profiláctico de IgIV para sepsis neonatal. Solo si en el neonato se demuestra inmunodeficiencia primaria con hipogammaglobulinemia severa, linfopenia B o inmunodeficiencia combinada T-B-NK se justifica la administración periódica (véase sección Inmunodeficiencias primarias). (GRADE B1)²⁶⁷

En cuanto a la administración de IgIV policlonales como parte del manejo adyuvante al manejo antibiótico en neonatos con sospecha de sepsis o sepsis confirmada, los metaanálisis anteriores a 2010 fueron contradictorios en cuanto al efecto en la mortalidad. No obstante, el estudio del INIS y las revisiones más reciente de Cochrane no muestran disminución de la mortalidad en los neonatos durante la estancia hospitalaria ni a los 2 años de vida.^266,267,268

Con base en el último metaanálisis, que incluyó un número importante de neonatos, no se recomienda su indicación en esta población.

No existe evidencia de la utilidad del uso de IgIV de forma rutinaria para disminuir la mortalidad de pacientes con sepsis neonatal. No hay evidencia para el uso profiláctico rutinario de IgIV en recién nacidos prematuros o de bajo peso.

Solamente se acepta su indicación en pacientes neonatos pretérmino o a término en los que se demuestre inmunodeficiencia primaria combinada o con evidencia de hipogammaglobulinemia, de acuerdo con su edad gestacional y cronológica (véase sección Inmunodeficiencias primarias). (GRADE B1)^266,267,268

Se ha reportado utilidad de una dosis de 500 mg/kg de IgIV para reducir la necesidad de exanguinotransfusión en neonatos con enfermedad hemolítica neonatal. Se ha observado que el tratamiento con IgIV sola o combinada con corticoides es útil durante el embarazo para prevenir la enfermedad hemolítica del recién nacido. (GRADE B1)^{242,246,269,270,271}

En neonatos con trombocitopenia hemolítica aloinmune, 2 g/kg de IgIV en 2 días puede ayudar a evitar la destrucción de plaquetas trasfundidas. En embarazos subsecuentes, se recomienda la administración a la madre de 0.5 a 1 g/kg de IgIV semanalmente, junto con corticoides, para prevenir el desarrollo de trombocitopenia en el recién nacido. (GRADE B1)^{242,246,271,272}

Sepsis en neonatos con enfermedad hemolítica

Específicamente estudios recientes en pacientes con isoinmunización Rh indican que el uso profiláctico de IgIV en neonatos con enfermedad hemolítica no reduce la necesidad de exanguinotransfusión; no se incluyeron pacientes con incompatibilidad ABO debido a que las manifestaciones son no severas. Una posible explicación podría ser el tratamiento con fototerapia profiláctica inmediatamente después del nacimiento, lo que evita la hiperbilirrubinemia grave.

Los hallazgos anteriores no apoyan las recomendaciones actuales de la American Academy of Pediatrics para utilizar IgIV en recién nacidos con enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh, a las que se suman las indicaciones formuladas en revisiones Cochrane sobre la falta de evidencia para el uso rutinario de IgIV. Existe un pequeño grupo de pacientes que podría beneficiarse: los recién nacidos isoinmunizados, los manejados tardíamente con fototerapia y aquellos con niveles muy altos de bilirrubinas.

Seleccionar cuidadosamente a los pacientes candidatos. (GRADE C2)

Si bien es claro que la IgIV es útil en el manejo de sepsis severa y neuroinfección en el adulto, en los recién nacidos con sepsis (comprobada o no comprobada) no se encontraron diferencias en los resultados a largo plazo relacionados con muerte o discapacidad a los 2 años de edad. Asimismo, el uso de IgG intravenosa no se asocia con diferencias significativas en el riesgo de complicaciones mayores y otros resultados adversos, pero se abre un camino en la administración de IgG intravenosa enriquecida con IgM, que al parecer presenta beneficios comparada con la administración de IgG intravenosa sola.

Sepsis neonatal tardía

La IgM intravenosa comparada con la IgG intravenosa ha demostrado excelentes beneficios en la disminución de la mortalidad cuando se administra en la primera semana, específicamente en pacientes con sepsis bacteriana por estreptococos y Candida spp, en quienes las muertes a corto plazo fueron menores (10 ;versus 53 ;% de pacientes sin tratamiento).

No se recomienda la administración rutinaria de IgIV o enriquecida con IgM para prevenir la mortalidad neonatal en los recién nacidos con sepsis neonatal, confirmada o no confirmada. (GRADE B2)^{267,268,273,274,275}

Se sugiere continuar las investigaciones para mejorar la profilaxis y el tratamiento de la sepsis neonatal, con el fin de disminuir la mortalidad: Por el momento, es necesario ampliar los estudios con IgG enriquecida con IgM. (GRADE B2)^{267,268,273,274,275}

Los pacientes con trombocitopenia autoinmune se benefician del manejo con IgIV cuando cursan con trombocitopenia severa < 30 o 20 mil plaquetas. (GRADE A1)^{267,268,273,274,275}

Trasplantes

Las presentaciones disponibles de IgIV se consideran muy seguras.

Enfermedad renal crónica

Se debe individualizar la dosis de acuerdo con la tasa de filtración glomerular y los factores de riesgo para trombosis. Ante todo se recomienda cautela. (GRADE B1)²⁷⁶

Pacientes sensibilizados

Se utiliza IgIV en receptores de trasplante de órgano sólido que cumplen con el siguiente criterio: sensibilizados, PRA. > 80 ;%, es decir, que han desarrollado anticuerpos anti-HLA del donante-especifico secundariamente a transfusiones, embarazos, retrasplante o en forma idiopática.

El objetivo en este tipo de pacientes es disminuir los títulos de los anticuerpos específicos contra donante y permitir el trasplante renal.

Si bien la metodología de los estudios disponibles es variable, se han informado resultados alentadores a corto plazo respecto a la supervivencia del injerto. Los esquemas utilizados en países desarrollados incluyen los siguientes:

IgIV, asociada o no a otros medicamentos y procedimientos.
Intercambio plasmático seguido de 100 mg/kg de IgIV, durante el pre y postrasplante.
IgIV, sola o asociada a rituximab, para disminuir el rechazo humoral agudo y recurrencia de glomerulopatías.

Estos protocolos han sido extrapolados a pacientes con trasplante alogénico de médula ósea y anticuerpos HLA.^{276,277,278,279}

Grupo sanguíneo ABO incompatible

También se ha utilizado la IgIV para trasplante renal ABO-incompatible, casi siempre en conjunto con otras modalidades de terapéuticas, por lo que es más difícil evaluar el efecto individual de la IgIV.

Rechazo humoral agudo

Puede administrarse 2 g/kg total de IgIV después de plasmaféresis a receptores de trasplante de riñón que cursen por un rechazo agudo mediado por anticuerpos, para prolongar la supervivencia del injerto. (GRADE A1)^276,277

Enfermedad de injerto contra huésped

Es necesario vigilar los niveles de inmunoglobulinas séricas y administrar IgIV en el contexto de enfermedad de injerto contra huésped crónica sistémica moderada a severa, con hipogammaglobulinemia. El propósito es prevenir infecciones agregadas. (GRADE A1)^{229,280,281,282}

En pacientes con enfermedad de injerto contra huésped con afección pulmonar ayuda a limitar la inflamación que puede derivar en bronquiolitis obliterante. La dosis recomendada es de 400 mg/kg mensual para mantener niveles de IgG superiores a 400 mg/dL durante 10 meses después del trasplante. (GRADE A1)^{229,280,281,282}

Comentarios

La evidencia no apoya el uso rutinario de IgIV dirigido a la prevención de infecciones bacterianas en los pacientes que reciben trasplante hematopoyético; sin embargo, su uso es muy frecuente dadas las características de inmunosupresión severa y de acuerdo con el riesgo particular de cada paciente.

La mayoría de los centros de trasplantes utilizan IgIV a dosis y frecuencias variables, entre 0.1 y 0.5 g/kg semanalmente o cada 21 días.

En algunos centros de atención a la salud en Colombia se indica 0.2 g/kg semanales de IgIV en receptores de trasplante alogénico de cordón de donador no relacionado durante los primeros 100 días postrasplante. Posteriormente se administra de acuerdo con los niveles séricos. Los pacientes receptores de trasplante autólogo o alogénico de donante familiar idéntico no reciben IgIV. Se monitoriza a los pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica si se observan niveles < 500.

La IgIV se administra a los pacientes con infección localizada por CMV o por otros virus como el sincicial respiratorio, adenovirus o el de la influenza, junto con el manejo específico.

Se recomienda vigilar los niveles de inmunoglobulina en los pacientes con factores de riesgo para hipogammaglobulinemia postrasplante: (GRADE B1)

Enfermedades malignas linfoides.
Receptores de micofenolato mofetilo o rituximab.
Enfermedad de injerto versus huésped aguda grados II a IV.

Es necesario individualizar la aplicación de IgIV si la inmunoglobulina es < ;400 mg/dL.

En los pacientes con infección por virus de Epstein-Barr y enfermedad linfoproliferativa postrasplante tratados con rituximab se recomienda la suplementación cuando el nivel de IgG es < 500 mg/dL, para disminuir el riesgo de infección. (GRADE B1)

En los pacientes receptores de trasplante haploidéntico con anticuerpos antiHLA específicos contra el donante se recomienda 100 mg/kg de IgIV después de cada recambio interdiaria, conjuntamente con micofenolato mofetilo y tacrolimus. Este procedimiento terapéutico inicia una a 2 semanas antes del condicionamiento, dependiendo del título previo de anticuerpos y de la respuesta al tratamiento. (GRADE B1)²⁸³

Si bien se ha utilizado suplencia de IgIV en niños con hipogammaglobulinemia secundaria a quimioterapia altamente inmunosupresora, así como en protocolos de investigación que incluyen rituximab para enfermedades neoplásicas, no hay evidencia disponible que respalde estas indicaciones. (GRADE D)

Misceláneos

Enfermedades dermatológicas

La evidencia sugiere que la IgIV, aún a dosis altas, no disminuye significativamente la mortalidad de los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), según una reciente revisión sistemática y metaanálisis,²⁸⁴a diferencia de otra revisión sistemática y metaanálisis de estudios controlados hasta 2011,^{285,286,287,288} en la que dosis altas ≥ 2 g/kg fueron estadísticamente significativa en la reducción de la mortalidad comparadas con dosis < 2 g/kg. Al respecto se identificaron 8 estudios controlados y 5 no controlados, la mayoría no comparativos ni de asignación aleatoria. La mayoría recomienda el uso de IgIV en NET o SSJ, sin embargo, la evidencia es insuficiente y se requieren estudios con muestras de mayor tamaño, controlados y de asignación aleatoria, en ausencia de tratamiento concomitante con corticosteroides.

Las guías de 2007 recomiendan la administración en las primeras 72 horas de 1 g/kg/día de IgIV si hay enfermedad activa y progresiva. En las guías mexicanas del Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud se recomienda 1 g/kg/día por 3 días. En la guía 2016 del Reino Unido no se incluye la recomendación de IgIV.

Por lo anterior, se considera que la IgIV sigue teniendo valor en el manejo de SSJ o NET en pacientes con sepsis o con otras condiciones en las que los inmunosupresores estén contraindicados. La IgIV también está indicada como parte del manejo combinado.

En esta guía se recomienda el uso de la IgIV a dosis de ≥ 2 g/kg en pacientes con NET y SSJ debido a que se trata de enfermedades con alta mortalidad en las que las aproximaciones terapéuticas son limitadas. La dosis deberá dividirse en 3 a 5 días. (GRADE B1)^{284,285,286,287,288}

Se recomienda la administración de 2 g/kg de IgIV divididos en 5 días como tratamiento adyuvante en pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunitarias graves resistentes al tratamiento inmunosupresor o que tengan contraindicación para el tratamiento inmunosupresor de primera línea con corticosteroides sistémicos. (GRADE B1)

Se recomienda la aplicación de IgIV cada 4 semanas, máximo cada 6 semanas. Si después de 6 ciclos no hay respuesta, la terapia debe ser descontinuada. (GRADE B1)

La IgIV no se recomienda como tratamiento de primera línea. Las enfermedades ampollosas autoinmunitarias comprenden pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide de las mucosas, penfigoide ampolloso, dermatosis por IgA lineal, pénfigo paraneoplásico, entre otras.

En general no se recomienda como monoterapia, aunque el tratamiento debe individualizarse según la condición del paciente. Se ha reportado el uso de gammaglobulina en pénfigo grave que no logra controlado con rituximab.

Entre las contraindicaciones para el tratamiento inmunosupresor de primera línea están necrosis avascular de cadera, diabetes no controlada, osteoporosis, sepsis, y cataratas, entre otras.

En la Sección de Dermatología de la Universidad de Antioquia, 4 pacientes con pénfigo vulgar grave (más de 60 ;% de la superficie corporal) y sepsis recibieron 2 g/kg IgIV divididos en 3 a 5 días, con aplicación mensual por 2 o 3 ciclos aunado a tratamiento antibiótico para la sepsis; los inmunosupresores estaban contraindicado por la sepsis. Se observó mejoría de 95 ;% de la superficie corporal afectada y disminución de la severidad del pénfigo.^{285,289,290,292,293}

La acción de la IgIV en enfermedades autoinmunitarias en dermatología incluye mecanismos como neutralización, aceleración del catabolismo y supresión de la producción de anticuerpos; neutralización de los efectos del complemento, interferencia con los anticuerpos de citotoxicidad celular e inhibición de las moléculas de adhesión, modulación de la proliferación celular y apoptosis, activación de células T y restauración del balance TH1/TH2.2

La aplicación de IgIV en dermatitis atópica debe individualizarse. Puede ser de utilidad para el control a corto plazo de formas graves y resistentes a otros tratamientos. En los niños puede funcionar como monoterapia, mientras que en los adultos en combinación con otros tratamientos. Se recomiendan 3 ciclos de 2 g/kg/dosis cada mes. La duración de la respuesta es aproximadamente de 6 meses. (GRADE B1)^46,294

El uso de IgIV en psoriasis debe individualizarse y puede considerarse 1 o 2 g/kg para el control de formas graves y resistentes a otros tratamientos o que cursan con artritis psoriásica (GRADE B1)^46,285

La IgIV puede usarse en casos seleccionados de urticaria crónica grave y resistente a otros tratamientos. (GRADE B1)^46,285

Enfermedades neuropsiquiátricas

No se recomienda la IgIV en pacientes con autismo. (GRADE B4)^295,296

Se recomiendan 2 g/kg de IgIV divididos en 2 días en niños con formas graves de los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios asociados con infecciones por estreptococos, resistentes a tratamiento convencional. (GRADE B2)^144,297,298

Usos misceláneos

La IgIV no se recomienda como tratamiento del síndrome de fatiga crónica. (GRADE C4)^299,300 pues faltan estudios controlados.

En fibrosis quística está indicado 1 g/kg de IgIV ante enfermedad pulmonar obstructiva grave, dividido en 2 días y de aplicación mensual. (GRADE B1)

En los pacientes con fibrosis quística se debe evaluar el nivel de gammaglobulinas séricas. Los pacientes con hipogammaglobulinemia G se benefician de la terapia con IgIV o subcutánea a dosis inmunomoduladoras. (GRADE B1)^{301,302,303,304}

No existe suficiente evidencia para recomendar el uso rutinario de IgIV en pacientes con miocarditis viral aguda. Aunque la evidencia es limitada, en niños críticamente enfermos puede ser de utilidad. (GRADE C2)

No se recomienda la IgIV en mujeres con aborto recurrente involuntario, excepto en pacientes con LES. (GRADE A1)^305,306

Agradecimientos

Esta guía fue desarrollada gracias al apoyo irrestricto de Shire Colombia.

Conflicto de intereses

Los autores no declaran conflictos de intereses con respecto al presente documento.

Financiamiento

No se recibió financiamiento para la elaboración del presente documento.

Referencias

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Correspondencia: María Margarita Olivares. margaritaolivares2008@gmail.com

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Cuadro 1. Clasificación de las inmunoglobulinas
Isotipo	Cadena fuerte	Cadena ligera	Función
IgA1 IgA2	a1 a2	λ o k	La mayoría producida por Ig. Se encuentran en áreas mucosas, como intestino, aparato urogenital y respiratorio. Previenen la colonización por patógenos. Resistentes a la digestión y se secretan en la leche materna
IgD	δ	λ o k	Función no clara. Trabaja con IgM en el desarrollo de células B. En la mayoría de las ocasiones está unido a células B
IgE	ε	λ o k	Se une a alérgenos, desencadena la liberación de histamina desde los mastocitos y participa en el mecanismo de la alergia. También protege contra gusanos parásitos
IgG1 IgG2a IgG2b IgG3 IgG4	Y1, y2 Y3, y4	λ o k	Son los isotipos con mayor concentración en el suero. Proporcionan la mayoría de anticuerpos basados en inmunidad contra patógenos invasores. Moderan el fijador del complemento. La IgG3 puede cruzar la placenta
IgM	μ	λ o k	Es el anticuerpo de primera respuesta. Está expresado en la superficie de las células B y constituye una forma secretada con muy alta avidez. Elimina patógenos en las primeras etapas de las células B, mediadas por inmunidad, antes de que haya suficiente IgG
Modificado de referencia 3

Cuadro 2. Efectos de los sustitución terapéutica de anticuerpos con IgG
Enfermedad	Beneficio demostrado	Posible beneficio	Sin beneficio
Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y humoral
IgG total normal	Ante manifestaciones clínicas sugestivas de inmunodeficiencia humoral, debe cuantificarse los valores de las subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)
IDP combinada severa	Inmediatamente después del diagnóstico, para mantener los niveles durante y después del transplante, hasta asegurar la reconstitución de LH y la normalización de la función de LB
Síndrome de hiperIgM, defectos en el cambio de isotipo o hipermutación somática	Administración de gamma-globulina de reemplazo
Inmunodeficiencias combinadas con rasgos asociados o sindrómicos
Síndrome hiperIgE	Tratamiento indicado cuando se demuestre deficiencia en la producción de anticuerpos específicos contra antígenos timo independientes
Síndrome de Wiskott-Aldrich	Indicada hasta el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y se corrobore la reconstitución de la función Lt y LB.
Defectos en la vía NFκB, NEMO, IKBKG, IKBA y displasia ectodérmica anhidrótica con inmunodeficiencia	Administración de IgIV como reemplazo
Deficiencias predominante de anticuerpos
Inmunodeficiencia común variable	Tratamiento de reemplazo desde el momento del diagnóstico
Agammaglobulinemia	Tratamiento de reemplazo
Hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia	Administración de IgG intravenosa en presencia de infecciones moderadas a graves
Inmunodeficiencia selectiva de anticuerpos	Indicada cuando hay medición de función de anticuerpos antineumococo pre y posvacunales, más evidencia de infecciones recurrentes como sinusitis, otitis media con alto riesgo de pérdida auditiva, neumonía, historia de hipersensibilidad a los antibióticos intravenosos, bronquiectasias o necesidad de antibióticos o ambas
Inmunodeficiencia específica de subclase de IgG3 e IgG4		Uso restringido cuando está asociada a defecto específico de anticuerpos contra polisacáridos. En IgG2 cuando se presenten infecciones recurrentes o graves o ambas, como las que se refieren en SAD
Deficiencia selectiva de IgA(sIGA)		En algunos casos con pobre producción de anticuerpos IgG específicos, con o sin deficiencia de IgG2
Enfermedades por desregulación inmune
Síndrome linfoproliferativo con hipogammaglobulinemia o disgammaglobulinemia (alteraciones funcionales de anticuerpos)	Cuando curse con infecciones concomitantes
Defectos en número/ función de células fagocíticas			No está indicado el uso de IgG intravenosa, a menos que en se documente que existe deficiencia cuantitativa o cualitativa de anticuerpos
Defectos en la inmunidad innata e intrínseca			No se indica inmunoglobulina, excepto en síndrome de WHIM, defectos en la vía de señalización de los receptores tipo Toll (TLR) y asplenia congénita
Síndrome de WHIM	Está indicada la administración de gammaglobulina a dosis de reemplazo
Enfermedades autoinflamatorias			No se indica el uso de IgG intravenosa, excepto si se documenta deficiencia de anticuerpos cuantitativa o cualitativa o ambas
Deficiencias del complemento			No se indica su uso
Fenocopias de inmunodeficiencias
Enfermedades que no se deben a mutaciones de línea germinal, sino que resultan de mutaciones somáticas (MS) o de otros mecanismos como autoanticuerpos contra citocinas o moléculas del sistema inmune	Al inicio cuando exista deficiencia de anticuerpos, cuantitativa o cualitativa o ambas
Inmunodeficiencias secundarias
Mieloma múltiple	Pacientes con hipo-gammaglobulinemia (IgG < ;500 mg/dL) e infecciones bacterianas recurrentes o graves o fallo documentado de respuesta de anticuerpos antipolisacáridos
Leucemia linfocítica crónica	Considerada en función de la reducción de infecciones bacterianas en pacientes con hipogamma-globulinemia que hayan experimentado infecciones bacterianas graves o recurrentes a pesar del tratamiento antibiótico
Enfermedades con pérdida de proteínas			No existen estudios controlados que evalúen la utilidad de la IgG intravenosa o subcutána en los pacientes con este tipo de enfermedades
Inmunodeficiencias secundarias al uso de anticonvulsivantes	Indicada en pacientes con niveles bajos de IgG y que tengan infecciones graves o recurrentes
Inmunodeficiencia secundaria al uso de anticuerpos antilinfocitos B (rituximab, belimumab)	Indicada cuando existe hipogammaglobulinemia e infecciones recurrentes
Infección por VIH	Dosis de reemplazo para prevenir infecciones bacterianas graves en pacientes con infección por VIH con hipogammaglobulinemia (IgG < 400 mg/dL). Cuando la TARGA y la profilaxis con antibióticos no son eficaces en la prevención de infecciones bacterianas graves recurrentes como profilaxis secundaria. En pacientes con infecciones bacterianas recurrentes graves. En pacientes pediátricos con trombocitopenia asociada a infección por VIH, cuando hay sangrado activo o cuando el conteo plaquetario es < 10 x 10⁹/L
Medicamentos inductores de hipogammaglobulinemia	Pacientes que reciben corticosteroides o quimioterapia con fludarabina, ciclofosfamida, vincristina o inhibidores de la tirosina cinasa con infección recurrente e hipogammaglobulinemia (< 500 mg/dL)