Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos. Experiencia en un hospital de tercer nivel

ARTÍCULO ORIGINAL


Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos. Experiencia en un hospital de tercer nivel

Clinic of humoral primary immunodeficiencies in adults. Experience in a tertiary hospital


Julio César Cambray-Gutiérrez,1 Diana Andrea Herrera-Sánchez,1 Lizbeth Blancas-Galicia,2 Patricia María O’Farrill-Romanillos1


1Instituto Mexicano del Seguro Social, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Hospital de Especialidades, Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Ciudad de México, México

2Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México


Este artículo debe citarse como: Cambray-Gutiérrez JC, Herrera-Sánchez DA, Blancas-Galicia L, O’Farrill-Romanillos PM. Clínica de inmunodeficiencias primarias en adultos. Experiencia en un hospital de tercer nivel. Rev Alerg Mex. 2016;63(4):334-341


Resumen

Antecedentes: Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son trastornos de los componentes del sistema inmune. Las deficiencias humorales representan el 50%. Las más comunes son el déficit selectivo de IgA, agammaglobulinemia de Bruton y la inmunodeficiencia común variable (IDCV).

Objetivo: Describir las características epidemiológicas y clínicas de adultos con IDP humorales, atendidos en una Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales.

Métodos: Estudio descriptivo trasversal que abarcó un año de análisis, en el que se incluyeron 35 pacientes con IDP humoral. Los datos se analizaron con estadística descriptiva.

Resultados: De 35 pacientes estudiados, 31 tuvieron IDCV (88.5%) y 4 (11.5%) agammaglobulinemia de Bruton; 21 fueron hombres y 14 mujeres. La edad al inicio de los síntomas fue de 22.7 años y el tiempo de retraso en el diagnóstico fue de 7.2 años; 11.4% de los pacientes con IDCV fallecieron durante el estudio; 4 padecieron neoplasias, 22.8% enfermedades autoinmunes y 48.5% alteraciones gastrointestinales. Los pacientes con agammaglobulinemia de Bruton no presentaron comorbilidades.

Conclusiones: A diferencia de lo informado en la literatura, la IDCV fue la causa más común de IDP humoral en el grupo estudiado, con predominio en hombres; la alteración gastrointestinal más común fue el trastorno funcional intestinal.

Palabras clave: Inmunodeficiencias primarias; Deficiencias humorales; Agammaglobulinemia de Bruton; Inmunodeficiencia común variable


How to cite this article: Cambray-Gutiérrez JC, Herrera-Sánchez DA, Blancas-Galicia L, O’Farrill-Romanillos PM. [Clinic of humoral primary immunodeficiencies in adults. Experience in a tertiary hospital.] Rev Alerg Mex. 2016;63 Oct-Dec(4):334-341.


Abstract

Background: Primary immunodeficiencies (PID) are characterized by alteration of the components of the immune system. Humoral deficiencies represent 50%. The most common are selective IgA deficiency, Bruton agammaglobulinemia, and common variable immunodeficiency (CVID).

Objective: To describe the epidemiological and clinical characteristics of adults with humoral PID, cared for in a Primary Humoral Immunodeficiencies Clinic.

Methods: A descriptive cross-sectional study that included a year of analysis, including 35 patients with humoral PID, 31 with CVID, and 4 with Bruton agammaglobulinemia. Data were analyzed with descriptive statistics.

Results: Of 35 patients studied, 31 had CVID (88.5%) and 4 (11.5%) Bruton agammaglobulinemia; 21 were men and 14 women. The age at onset of symptoms was 22.7 years, and the delay in diagnosis was 7.2 years. 11.4% of CVID patients died during the study; 4 had malignancies, 22.8% autoimmune diseases, and 48.5% gastrointestinal disorders. Patients with Bruton agammaglobulinemia presented no comorbidities.

Conclusions: Unlike reports in the literature, in the study group, CVID was the most common cause of humoral PID, predominantly in men; the most common gastrointestinal disorder was intestinal functional disorder.

Keywords: Primary immunodeficiencies; Humoral immunodeficiencies; Bruton agammaglobulinemia; Common variable immunodeficiency


Abreviaturas y siglas

BTK, tirosina quinasa de Bruton

ESID, European Society for Immunodeficiencies

IDCV, inmunodeficiencia común variable

IDP, inmunodeficiencias primarias

IgA, inmunoglobulina A

IgG, inmunoglobulina G

IgIV, inmunoglobulina humana intravenosa

IgM, inmunoglobulina M

LASID, Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias Primarias

PTI, púrpura trombocitopénica idiopática

SIGAD, déficit selectivo de IgA


Antecedentes

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) se caracterizan por pobre o ausente función en uno o más de los componentes del sistema inmune.1 La mayoría se genera como resultado de defectos inherentes en el desarrollo del sistema inmune o su función.2

Según su tipo, la incidencia de las IDP oscila entre 1:300 a 1:700 casos en población caucásica portadora de déficit selectivo de IgA (SIGAD), en su mayoría sin síntomas, y hasta 1:200 000 en portadores de enfermedad granulomatosa crónica.1

En pacientes sintomáticos, la incidencia varía de 1:10 000 a 1:2000 y la prevalencia es de 1:10 000 a 1:12 000 en la población general; en las comunidades con consanguinidad, su incidencia puede ser mayor.3

La Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias Primarias (LASID)4 en su segundo reporte informó una incidencia en México de 0.16 a 0.24 por cada 100 000 habitantes, con predominio en varones y una proporción de 5:1 en los niños, sin diferencias según el sexo en los pacientes adultos.

Las IDP pueden subdividirse en dos categorías de acuerdo con los principales mecanismos inmunológicos involucrados: alteraciones del sistema inmune innato y del sistema inmune adaptativo.3,4

Las deficiencias de anticuerpos constituyen el tipo más común de IDP, representan el 50% y se caracterizan por incremento de la susceptibilidad a infecciones sinopulmonares, principalmente de etiología bacteriana por Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Las patologías más comunes en este grupo son SIGAD, agammaglobulinemia de Bruton e inmunodeficiencia común variable (IDCV).5

El déficit selectivo de IgA se presenta en pacientes mayores de 4 años de edad, frecuentemente asintomáticos, con una concentración sérica de IgA menor a 7 mg/dL y concentraciones normales de inmunoglobulinas G y M (IgG e IgM). Se identifica en 1:300 a 1:700 de la población caucásica de Estados Unidos y es poco común en poblaciones asiáticas; 20 a 25% de los pacientes presenta historia familiar de SIGAD o IDCV, con prevalencia superior en el sexo masculino. Aunque la mayor parte de los pacientes son asintomáticos, algunos pueden desarrollar infecciones respiratorias y gastrointestinales, atopia, enfermedades autoinmunes, trastornos hematológicos (trombocitopenia y neutropenia), enfermedad celíaca y neoplasias malignas.6

La agammaglobulinemia de Bruton es una inmunodeficiencia humoral ligada al cromosoma X, relacionada con una mutación en el gen que codifica a la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK), su ausencia en monocitos y en plaquetas puede ser identificada mediante prueba de Western Blot o citometría de flujo. Su incidencia es de 1:100 000 nacidos vivos.7,8 Los criterios para su diagnóstico, de acuerdo con la ESID (European Society for Immunodeficiencies) son los siguientes: menos de 2% de linfocitos B circulantes, número normal de linfocitos T y niveles de IgG inferiores a 200 mg/dL en niños menores de 12 meses de edad o 500 mg/dL en mayores de 12 meses de edad, o niveles de IgG normal, con IgA e IgM dos desviaciones estándar por debajo de los niveles de referencia, e inicio de infecciones recurrentes antes de los 5 años de edad, o historia familiar materna positiva de agammaglobulinemia.7,8

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son infecciones por bacterias encapsuladas extracelulares, que inician después de los cuatro meses de vida, cuando los anticuerpos maternos disminuyen. Es común la presencia de infecciones respiratorias recurrentes relacionadas con alteraciones estructurales del parénquima pulmonar, que constituyen las principales causas de morbilidad y mortalidad. Los trastornos gastrointestinales son infrecuentes, no así los autoinmunes reumatológicos, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis.8

Las IDCV constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por producción anormal de anticuerpos; aunque de etiología poco conocida, se tiene indicios que están involucrados trastornos de prácticamente todo el sistema inmune.9

Las IDCV tienen una incidencia de 1:10 000-1:50 000 habitantes/año, sin predominio en alguno de los sexos. Se ha descrito que tienen una presentación bimodal, con dos picos: el primero en la primera década de la vida y el segundo en la tercera. Su diagnóstico se establece por niveles bajos de IgG (dos desviaciones estándar por abajo del valor de referencia, de acuerdo con la edad), asociados a disminución de la IgA o IgM; en pacientes mayores de 4 años de edad con ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta a antígenos polisacáridos, con exclusión de otras causas de hipogammaglobulinemia.9,10

Con frecuencia existe un retraso significativo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico de IDCV, en promedio de 4 a 5 años.2,11

Se ha reportado que entre 20 y 25% de los pacientes con IDCV tiene complicaciones gastrointestinales como gastritis crónica (con o sin anemia perniciosa), hiperplasia nodular linfoide, atrofia de las vellosidades, enfermedad inflamatoria intestinal y enteropatía. En un estudio de Rodríguez-Negrete y colaboradores,12-14 realizado en pacientes mexicanos, se encontró 94% de complicaciones gastrointestinales en adultos con IDCV, especialmente trastorno funcional digestivo.

Los pacientes con IDCV muestran mayor predisposición para trastornos autoinmunes, con una prevalencia estimada de 20%, entre ellos púrpura trombocitopénica autoinmune y anemia hemolítica autoinmune, en 11 a 12% de los pacientes. En México, O’Farrill-Romanillos y colaboradores14-16 reportaron una frecuencia de 33.3% en pacientes adultos con IDCV, 50% de tipo hematológico, principalmente púrpura trombocitopenia inmune (PTI).

De 8 a 22% de los pacientes adultos portadores de IDCV presenta infiltración granulomatosa en uno o más órganos y sistemas, que se relaciona con mayor incidencia de autoinmunidad.14,15 Además, hasta 30% puede desarrollar trastorno linfoproliferativo, particularmente linfoma de células B y linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas. López-Rocha y colaboradores15,16 refieren 17.3% de neoplasias en pacientes adultos con IDCV.

El riesgo de mortalidad se incrementa hasta 11 veces si los pacientes con IDCV presentan citopenias, linfoproliferación o enteropatía en forma concomitante.17,18

El tratamiento electivo de sustitución es la administración de inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV), 400 a 800 mg/kg/dosis cada 21 días. Existen diferentes técnicas de administración que pueden requerir hospitalización por varios días o de corta estancia para llevar a cabo la infusión por 5 o 6 horas.19-21

El objetivo de es investigación fue describir las características epidemiológicas y clínicas de un grupo de pacientes adultos con IDP humorales atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales del Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México.

Métodos

Estudio descriptivo transversal de 35 pacientes con inmunodeficiencia primaria humoral atendidos en la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales, que otorgaron su consentimiento por escrito previa información. El periodo de estudio abarcó de enero de 2012 a enero de 2016. Todos los pacientes estuvieron a cargo del Servicio de Alergia del mismo hospital.

La evaluación fue multidisciplinaria por diversas especialidades médicas e incluyó exámenes de laboratorio: biometría hemática, química sanguínea, perfil tiroideo, pruebas de función hepática, tiempos de coagulación, determinación de perfil inmunológico, subpoblaciones de linfocitos, concentraciones de inmunoglobulinas; así como estudios de gabinete: tomografía de tórax de alta resolución, espirometría, panendoscopia y tránsito intestinal.

Todos los pacientes recibieron terapia sustitutiva con IgIV, 400-800 mg/kg/día cada 21 días, con aplicación del esquema ANCAR de forma ambulatoria.

El análisis estadístico de los datos se realizó con medidas de tendencia central: media, mediana y moda.

Resultados

Se estudiaron 35 pacientes, 31 con diagnóstico definitivo de IDCV (88.5%) y 4 (11.5%) con síndrome de Bruton (Figura 1); todos cumplían los criterios diagnósticos señalados por la ESID y con registro internacional en LASID. De los 35 pacientes, 21 eran de sexo masculino (60%) y 14 del femenino (40%). El promedio de edad fue de 37.3 años (rango de 16 a 69 años). El inicio de los síntomas fue a los 22.7 años (19 años en hombres y 24 años en mujeres). En 38.2% (13/35) de los pacientes los síntomas iniciaron antes de los 16 años. El tiempo de retraso en el diagnóstico fue de 7.2 años (8.3 años en mujeres) (Cuadro 1).


Figura 1. Inmunodeficiencias primarias humorales. IDCV, inmunodeficiencia común variable


Cuadro 1. Características epidemiológicas de pacientes atendidos en una Clínica de Inmunodeficiencias Primarias Humorales
P Sexo Edad Consanguinidad HF EIS EAD TR (años) IMC DAL-E/año DH/año Diagnóstico
1 M 31 2 2 4 16 12 24 30 0 Bruton
2 M 19 2 1 17 18 1 19.4 84 0 Bruton
3 M 45 2 2 26 41 15 22 68 0 IDCV
4 F 19 2 2 5 8 3 19.3 202 20 IDCV
5 M 20 2 2 15 18 3 18.6 34 0 IDCV
6 F 30 2 2 25 26 1 26.2 80 0 IDCV
7 M 39 2 2 25 37 2 24.9 150 0 IDCV
8 M 24 2 1 5 21 16 23.1 217 7 IDCV
9 F 36 1 2 20 29 9 22.1 690 90 IDCV
10 F 57 2 2 48 54 6 18.7 300 142 IDCV
11 M 36 2 2 29 29 0 24.3 0 0 Bruton
12 F 21 2 2 0 4 4 18.5 272 0 IDCV
13 M 19 2 2 5 5 0 17.6 500 68 IDCV
14 F 58 2 2 33 54 21 20.5 3 100 IDCV
15 M 68 2 2 39 49 10 26.7 18 18 IDCV
16 M 19 2 2 1 1 0 22.2 350 30 IDCV
17 M 26 2 2 12 15 3 15.1 339 140 IDCV
18 M 44 2 2 37 42 5 22 46 0 IDCV
19 F 27 2 2 2 17 15 27.5 350 180 IDCV
20 M 44 2 2 17 35 18 23.3 35 0 IDCV
21 F 48 2 2 43 43 0 23.4 42 0 IDCV
22 F 37 2 2 23 36 13 18.9 120 25 IDCV
23 F 45 2 2 28 38 10 23.5 300 60 IDCV
24 F 23 2 2 18 20 2 18.5 0 0 IDCV
25 F 37 2 2 12 32 20 18.4 46 0 IDCV
26 F 43 2 2 26 34 8 20.8 34 0 IDCV
27 M 30 2 2 17 25 8 22.7 24 0 IDCV
28 F 55 2 2 31 46 15 22.8 60 0 IDVC
29 F 34 2 2 22 29 7 23.9 76 0 IDCV
30 M 23 2 1 19 22 3 23.4 30 0 Bruton
31 M 25 2 2 13 19 6 22.4 24 0 IDCV
32 M 34 2 2 16 20 6 21.6 300 100 IDCV
33 M 23 2 2 14 16 6 19.1 30 50 IDCV
34 F 58 2 2 24 32 10 20.3 46 100 IDCV
35 M 23 2 2 10 14 8 29.4 35 0 IDCV
M, masculino; F, femenino; HF, historia familiar; EIS, edad al inicio de los síntomas; EAD, edad al diagnóstico; TR, tiempo de retraso en el diagnóstico; IMC, índice de masa corporal; Bruton, síndrome de Bruton; IDCV, inmunodeficiencia común variable

En relación con la mortalidad, 4 (11.4%) pacientes del grupo con IDCV fallecieron: una portadora de PTI debido a hemorragia cerebral secundaria a traumatismo craneoencefálico; un paciente con antecedente de síndrome de Evans por hemorragia masiva del tubo digestivo bajo como complicación de linfoma no Hodgkin; otro paciente por sepsis grave secundaria a desnutrición; y otro por suicidio secundario a trastorno depresivo mayor.

Solamente se reportó un caso de consanguinidad en un paciente portador de IDCV y dos pacientes con agammaglobulinemia de Bruton; en los dos últimos no se identificaron comorbilidades.

Las bronquiectasias, evaluadas mediante tomografías de tórax de alta resolución, se presentaron en 62% de los pacientes con IDCV: leves en 2 pacientes, moderadas en 10 y severas en 7.

Se reportaron 4 casos de neoplasia en pacientes portadores de IDCV (11.4%): linfoma no Hodgkin intestinal, leucemia mieloide crónica, cáncer de cabeza de páncreas y cáncer papilar de tiroides.

Se presentaron 8 casos (26%) de enfermedades autoinmunes en los pacientes portadores de IDCV, 6 de autoinmunidad hematológica (5 con PTI y uno con síndrome de Evans). Además, 3 pacientes tenían enfermedad celíaca (8.5%) y dos más de una enfermedad autoinmune de forma concomitante (Figura 2).



Figura 2. Enfermedades autoinmunes


Las complicaciones gastrointestinales se presentaron en 17 pacientes (48.5%), la más común de ellas fue el trastorno funcional digestivo en 4 (11.4%) (Figura 3).


Figura 3. Alteraciones gastrointestinales en pacientes con inmunodeficiencia primaria humoral


Dado que los pacientes eran adultos económicamente activos se implementó una técnica de infusión de la IgIV cuya duración es de 3 a 5 horas, lo que reduce los costos por paciente (Figura 4).


Figura 4. Costos y ahorro con el esquema de administración ambulatoria de inmunoglobulina intravenosa ANCAR por año


Discusión

De acuerdo con nuestros resultados, la IDP sintomática más común en los pacientes estudiados fue la IDCV, con leve predominio del sexo masculino (54.8% versus 45.2%), lo que difiere de los informes en la literatura.

Todos los pacientes iniciaron síntomas en la edad pediátrica, con remisiones y reinicio en la vida adulta. El retraso promedio en el diagnóstico fue de 7.2 años, mayor al registrado en la literatura internacional: 4.5 años.

La presencia de citopenias, proliferación y enteropatía incrementa la mortalidad; los pacientes estudiados mostraron mayor incidencia de neoplasias hematológicas.

Las enfermedades autoinmunes se presentaron en 17.1% de los pacientes, todas en pacientes con IDCV; conforme a los resultados registrados en la literatura, las hematológicas fueron las más comunes, principalmente la púrpura trombocitopénica autoinmune.

Los trastornos gastrointestinales se presentaron con mayor frecuencia (54.8%) que la informada en la literatura especializada; el más prevalente fue el trastorno funcional intestinal, seguido por enfermedad celíaca, sobrepoblación bacteriana y diarrea crónica.

Conclusiones

En el grupo estudiado, la IDCV fue la IDP humoral más común.

Particularmente en los adultos con inmunodeficiencias primarias humorales se requieren más estudios de seguimiento, dado que a diferencia de los niños presentan una evolución con comorbilidades distintas, en quienes el tratamiento sustitutivo con IgIV reduce los procesos infecciosos. Es importante recordar que al incrementarse la supervivencia, las comorbilidades se incrementan y agravan, tanto las autoinmunes como las linfoproliferativas y las gastrointestinales, que en última instancia aumentan la morbimortalidad. Por lo anterior, es necesario incidir en estos aspectos para mejorar el pronóstico de los pacientes.

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Recibido: 2016-02-23

Aceptado: 2016-08-01


Correspondencia: Julio César Cambray-Gutiérrez. [email protected]


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