Antecedentes

El angioedema se define como el edema de piel o mucosas, incluidas las de los tractos respiratorio y gastrointestinal, de carácter autolimitado, con resolución completa en la mayoría de los casos,^1,2 el cual ocurre por aumento de la permeabilidad de los capilares mucosos, submucosos y vénulas poscapilares, con la consiguiente extravasación del plasma. Los sitios más comúnmente afectados son cara, manos, pies y genitales. Su duración por lo general es menor de 72 horas.^1,3

Existen diferentes tipos de angioedema: el histaminérgico, hereditario, por déficit de C1 inhibidor adquirido, por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y el angioedema no histaminérgico idiopático.¹ Sus causas dependen de la liberación de histamina o de bradiquininas.

Existen diferentes factores que intervienen en la liberación de histamina:

• El entrecruzamiento de la IgE específica dependiente de antígeno en la superficie de los mastocitos o basófilos.
• La activación autoinmune de las mismas células por una IgG anti-IgE.
• La activación de la IgG contra la fracción Fc del receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRI).
• La mediación de complejos inmunes que causan activación del complemento y liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a.^1,4
• La bradiquinina es el mediador del angioedema asociado con los IECA, los cuales previenen la degradación de la bradiquinina.

Cuando existe deficiencia del C1 inhibidor ocurre una sobreproducción de bradiquininas y ausencia de inhibición de la calicreína y del factor XII activado.¹

El tratamiento depende de la causa del angioedema y consiste en evitar los desencadenantes o disparadores externos, la administración de antihistamínicos, esteroides o adrenalina en el angioedema histaminérgico; reemplazo de la proteína deficiente o bloqueo de la acción de la bradiquinina en el déficit de C1 inhibidor y en el angioedema por IECA.

Clasificación y enfoque diagnóstico

El angioedema se clasifica según las manifestaciones cutáneas⁵ como:

• Angioedema con habones
• Inducible: urticaria alérgica o urticaria física.
• Espontáneo: urticaria crónica.
• Angioedema sin habones
• Histaminérgico: alérgico o por liberación inespecífica de histamina (pseudoalérgico) y crónico recurrente.
• No histaminérgico: adquirido o hereditario.

También se puede clasificar según el mecanismo fisiopatológico que lo desarrolla¹ (Cuadro 1).

Debe realizarse el diagnóstico diferencial con entidades diferentes al angioedema, como el edema asociado con cambios hormonales en las mujeres (facial, simétrico o en manos), el edema por insuficiencia venosa, falla cardiaca o enfermedad renal, el síndrome de vena cava superior y la queílitis granulomatosa.^1,6

Angioedema alérgico

La exposición a un alérgeno produce una reacción de hipersensibilidad tipo I⁷ por la activación y proliferación de linfocitos Th2, los cuales migran a los nódulos linfáticos y estimulan el cambio de clase de la IgE en los linfocitos B. Dicha IgE se une a su receptor de alta afinidad en la membrana de los mastocitos y tras una nueva exposición al alérgeno se genera la activación de los mastocitos, con la posterior liberación de mediadores inflamatorios, responsables del angioedema y de otras manifestaciones clínicas.⁸ Los síntomas ocurren de minutos a 1 hora después de la exposición y los disparadores más comunes son alimentos, medicamentos o venenos de himenópteros.⁷ Por lo general, estas reacciones se relacionan con urticaria.

Los episodios intermitentes no ocurren con medicamentos que se toman diariamente y los síntomas pueden ser intermitentes o diarios dependiendo del alimento causal. Se sabe que los AINE generan la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad en Latinoamérica y el mundo,^9,10 sin embargo, la mediación IgE es poco frecuente y se ha demostrado que la inhibición de la COX-1 por los AINE junto con la presencia de un defecto regulatorio intrínseco (probablemente deficiencia de prostaglandina E2 y lipoxinas protectoras) desencadenan toda la cascada bioquímica que genera leucotrienos y la liberación de mediadores derivados de los eosinófilos y de los mastocitos.^10,11

Existen métodos de tamizaje útiles, como las pruebas cutáneas y la medición de la IgE específica en sangre, sin embargo, la prueba de oro para el diagnóstico es la prueba de provocación doble ciego controlada con placebo.¹

Angioedema asociado con urticaria crónica espontánea o urticarias inducibles

La urticaria crónica espontánea se define como la presencia de habones o angioedema diario o casi diario durante ≥6 semanas, sin causa conocida. Afecta a 1% de la población general y es más frecuente en mujeres entre la tercera y quinta décadas de la vida.^3,12 Aproximadamente 40% de los pacientes con urticaria crónica presenta angioedema y en 10% el angioedema es la manifestación principal.^3,4

La fisiopatología de la urticaria crónica se desconoce, pero se cree que tiene un origen autoinmune ya que se han encontrado anticuerpos contra la subunidad alfa del receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRIα) y contra la IgE propiamente con la activación de mastocitos y basófilos. A su vez, los complejos de IgG-FcεRIα pueden activar el complemento por la vía clásica y generar C5a, una anafilotoxina cuyo receptor consiguiente se encuentra también en la membrana de los mastocitos, en los cuales genera más activación⁴ (Figura 1).

Figura 1. Fisiopatología de la urticaria crónica. Los anticuerpos IgG anti-FcεRIα se unen al receptor de alta afinidad de la IgE, formando complejos inmunes, con la posterior activación de los mastocitos; estos complejos son opsonizados por el complejo proteico C1 del complemento, con lo que se activa la vía clásica que finalmente genera C5a. El C5a se une a su receptor en la membrana de los mastocitos, con lo que provoca que estos se activen más.

El diagnóstico de la urticaria crónica es clínico y solo se recomienda ordenar exámenes de marcadores de inflamación como hemoleucograma con velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva. El resto de los exámenes paraclínicos se solicitan según los hallazgos de la historia clínica (por ejemplo, TSH, Helicobacter pylori, biopsia, entre otros).³

Los hallazgos en el estudio histopatológico de la urticaria crónica se asemejan a los de una fase tardía de una inflamación alérgica, con infiltrado perivascular profundo y superficial, prominencia de linfocitos TCD4+, monocitos, neutrófilos y eosinófilos⁴ y ausencia de linfocitos B.

Las urticarias inducibles representan 15 a 25% de las urticarias crónicas y siempre requieren un disparador específico.^13,14 En el grupo de las urticarias inducibles se incluyen las urticarias físicas: el dermografismo sintomático, la urticaria por frío o calor, la urticaria por presión tardía, la urticaria solar y el angioedema vibratorio; y las no físicas como las urticaria colinérgica, de contacto y la acuagénica.¹⁴ Frecuentemente los síntomas se limitan al área expuesta por el disparador específico y el diagnóstico se basa en la historia clínica y en los resultados de las pruebas de provocación determinadas.¹⁴

Urticaria vasculítica

La urticaria vasculítica puede interpretarse como una manifestación de una enfermedad del tejido conectivo o como una entidad aislada que afecta la piel. A diferencia de la urticaria/angioedema aguda o crónica produce una vasculitis leucocitoclástica con verdadera necrosis de pequeños vasos.

Predomina la urticaria sobre el angioedema y es característico que los habones duren de 24 a 48 horas y dejen una pigmentación residual. Con frecuencia son refractarios a los antihistamínicos.¹

Ante una urticaria vasculítica con complemento bajo debe descartarse siempre lupus eritematoso sistémico (LES), aunque puede tratarse de síndrome urticarial vasculítico hipocomplementémico, descrito por McDuffie en 1973, caracterizado por lesiones urticariales de más de 24 horas de duración, asociado con compromiso renal, pulmonar, ocular, cardiaco y con alteraciones inmunológicas dadas por presencia de anticuerpos anti-C1q, con la consiguiente disminución de los niveles del C1q por activación de la vía clásica del complemento. Algunos autores lo consideran un tipo inusual de LES.^15-17

Otras entidades por considerar son las crioglobulinemias, poliarteritis nodosa, granulomatosis con poliangeítis y síndrome de Sjögren.¹

Inhibición de la ciclooxigenasa-1

Existen dos formas de ciclooxigenasa (COX): COX-1, que se expresa de manera constitutiva en la mayoría de las células y tejidos; COX-2, inducida por citocinas y mediadores inflamatorios y cuya acción en mucho más lenta, aunque puede ser constitutiva en ciertas áreas como riñón y cerebro.^18,19

El sitio activo COX está caracterizado por un canal estrecho y largo, hidrofóbico, sin embargo, el canal COX de la COX-2 es más amplio que el de la COX-1, debido a una diferencia en un único aminoácido en la posición 523, donde la isoleucina es sustituida por una valina.¹⁹

La mayoría de los AINE no selectivos compiten con el ácido araquidónico por la unión a la arginina en la posición 120 presente en ambos canales. Los inhibidores COX-2 selectivos interactúan con el canal y forman un apretado complejo, pero se unen al canal COX-1 de una manera reversible y con muy baja afinidad.^19,20

La aspirina inhibe irreversiblemente a COX-1 y COX-2, por lo cual su duración de acción depende de la tasa de recambio de COX en los diferentes tejidos, siendo más larga y con efecto acumulativo en las plaquetas (de 8 a 12 días). Los AINE no aspirina inhiben competitivamente las COX en los sitios activados.¹⁹

La inhibición de la COX-1 por los antiinflamatorios no esteroideos ―en conjunto con un defecto regulatorio intrínseco, probablemente deficiencia de prostaglandina E, la cual se encarga de la estabilización de las células inflamatorias (principalmente eosinófilos y mastocitos) y la 5-lipoxigenasa, por medio del receptor EP-2― dispara una cascada bioquímica que involucra la generación de leucotrienos, incremento de la expresión del receptor cys-leucotrieno 1 y la liberación de mediadores inflamatorios derivados de eosinófilos y mastocitos.^10,11

Los AINE se clasifican según su función farmacológica como inhibidores fuertes de la COX-1 (aspirina), inhibidores pobres de la COX-1 (acetaminofeno), inhibidores preferenciales de la COX-2 (nimesulide) e inhibidores selectivos de COX-2 (celecoxib); la probabilidad y gravedad de la reacción depende del grado de inhibición de la COX-1, abarcando desde una urticaria con o sin angioedema hasta una anafilaxia.²¹

Existe de 10 a 30% de pacientes con urticaria crónica espontánea cuya enfermedad se exacerba con el consumo de AINE, en quienes se propone dicho mecanismo fisiopatológico. Así mismo, existe 10% de pacientes con la tríada de Samter (asma grave, rinosinusitis crónica con o sin poliposis nasal e intolerancia a AINE), actualmente catalogada como una enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA).^11,22,23

Para el diagnóstico de hipersensibilidad a AINE es necesario realizar una historia clínica completa, que abarque aspectos relacionados con la descripción de los síntomas, medicamentos implicados, temporalidad, ruta de administración, episodios previos y presencia o no de enfermedades de base.²²

En ocasiones, una historia clínica completa pudiera ser suficiente para establecer el diagnóstico, sin embargo, en numerosas ocasiones es necesaria la confirmación mediante pruebas de provocación orales, bronquiales o nasales bajo condiciones controladas; la prueba de provocación oral es el estándar de oro.^24-28

Aunque todavía no está completamente estandarizado su uso, el parche con medicamentos pudiera ser útil en reacciones tardías, principalmente en dermatitis de contacto y eritema fijo por medicamentos; también se ha utilizado el fotoparche en pacientes con reacciones fotoalérgicas.²³ Las provocaciones orales en caso de reacciones tardías solo están indicadas en exantema maculopapular, urticaria tardía y algunos casos de eritema fijo por medicamentos.^29,30

Deficiencia de C1 inhibidor

El angioedema hereditario (AH) resulta de la producción excesiva de bradiquinina, potente vasodilatador, generado por la calicreína tisular a partir del quininógeno de bajo peso molecular, como calidina y por la calicreína plasmática a partir del quininógeno de alto peso molecular durante la activación del sistema de contacto.

El inhibidor de C1 (C1-INH) es el más importante del sistema de contacto, también conocido como SERPING1 (serin protease inhibitor family member 1), inhibidor potente de la actividad de múltiples proteasas, entre ellas la calicreína.

La unión del C1-INH con su blanco produce un cambio conformacional en la molécula, modificando el sitio activo de este último y permitiendo la internalización del complejo a nivel intracelular para su posterior degradación (Figura 2).^31,32

Figura 2. Formación y acción de la bradiquinina. La calicreína plasmática y la calicreína tisular generan bradiquinina y Lys-bradiquinina, respectivamente, que posteriormente son degradadas por las enzimas aminopeptidasa P (AP), enzima convertidora de angiotensina (ECA), endopeptidasa neutra (EPN) y dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). El C1-INH es el inhibidor más importante de la calicreína, modifica el sitio activo de la calicreína al producir un cambio conformacional en la estructura de la molécula y permite la internalización y degradación del complejo a nivel intracelular. La unión de la bradiquinina a su receptor en la membrana de las células endoteliales (BR2) activa una cascada de segundos mensajeros que aumenta el calcio intracelular y la formación de proteína quinasa C (PKC); esta última fosforila las proteínas VE-caderina, β-catenina y P120-catenina. A su vez, la activación de la GTPasa RhoA y la miosina de cadena ligera quinasa (MLCK) resulta en polimerización de la actina y retracción de las células endoteliales, aumentando los espacios intercelulares y el movimiento de líquido transcelular.

Existen tres tipos de AH (Cuadro 2):

• Tipo I: Corresponde a 85% de los casos, se caracteriza por bajos niveles de C1-INH, lo que genera bajos niveles funcionales.
• Tipo II: Representa 15% de los AH y se caracteriza por la presencia de una proteína disfuncional que se encuentra en cantidades normales o altas. Es identificado en pacientes afectados con AH.³³
  Los AH tipo I y II son de transmisión autosómica dominante y están caracterizados por diferentes mutaciones en el gen SERPING1. De estos casos, 20 a 25% ocurre por una mutación de novo, con historia familiar negativa.³³
• Tipo III: Son los AH con C1-INH normal, en los cuales se han postulado diferentes mecanismos fisiopatológicos, entre ellos mutaciones en el gen del factor XII de la coagulación y en los genes que codifican para enzimas que degradan las bradiquininas, como la aminopeptidasa P y la enzima convertidora de angiotensina (ECA).^34-36

En el AH, el angioedema es un edema asimétrico de piel y mucosas, sin prurito ni habones, que dura varios días (72 a 96 horas) y no mejora con antihistamínicos ni corticosteroides.³⁷ Los principales desencadenantes son el trauma y el estrés emocional.

Generalmente los síntomas inician en la niñez, con edema de extremidades y abdomen, dolor abdominal severo, vómito y en ocasiones el depósito de líquido a un tercer espacio puede inducir hipotensión. Con frecuencia estos pacientes son sometidos a procedimientos invasivos innecesarios y la mortalidad puede llegar a 30% por compromiso laríngeo.³⁸

El AH tipo III es más común en mujeres debido al papel que tienen los estrógenos, se manifiesta generalmente luego de la pubertad, con ataques menos frecuentes pero más severos, la distribución es más común en cara, lengua y menos en abdomen.³⁹

El diagnóstico se confirma con niveles cuantitativos y funcionales del C1-INH inferiores a 50% del valor de referencia o mediante la medición de la actividad de la proteína. El diagnóstico debe basarse en dos mediciones separadas por 1 a 3 meses. El uso de los niveles del C4 más los niveles cuantitativos y funcionales del C1-INH para el diagnóstico del AH tiene una especificidad que oscila entre 98 y 100% y un valor predictivo negativo de 96%.⁴⁰

Angioedema por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Se conoce que como parte del sistema calicreína-quinina, el quininógeno es convertido a bradiquinina mediante la calicreína y de esta forma la bradiquinina ejerce su acción en los receptores B1 y B2 localizados en el músculo liso y las células epiteliales vasculares. Así, el exceso en la producción de bradiquinina o de la actividad de sus receptores puede precipitar el aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación y acumulación de líquido intersticial. Cuando se inhibe la degradación de la bradiquinina ocurre el angioedema por IECA, ya que la enzima convertidora de la angiotensina cumple esta función junto con la aminopeptidasa P, la dipeptidil-peptidasa IV y la endopeptidasa neutra (Figura 3).^12,41

Figura 3. Relación del sistema de contacto con el sistema renina-angiotensina- aldosterona. Los IECA inhiben la degradación de la bradiquinina por la ECA y de esta manera la bradiquinina continúa ejerciendo su acción en los receptores B1 y B2 localizados en el músculo liso y las células epiteliales vasculares, causando vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y angioedema.

No se puede predecir quién desarrollará angioedema al consumir IECA ni se ha establecido relación con la dosis, frecuencia o duración de la ingesta. Puede ocurrir hasta 6 meses después de la suspensión del medicamento.^1,41

Angioedema idiopático

En forma característica, el angioedema idiopático se presenta episódicamente y ocurre pocas veces al año, es poco más frecuente en hombres y responde a antihistamínicos y esteroides. Es un diagnóstico de exclusión cuando no se identifican precipitantes exógenos, enfermedades del tejido conectivo ni anormalidades en el complemento.¹

Tratamiento

El tratamiento del angioedema depende de su causa de base. En el angioedema alérgico consiste en evitar el alérgeno responsable y la administración de antihistamínicos, esteroides y adrenalina dependiendo de la severidad, evolución y localización, además de medidas de soporte (líquidos endovenosos, oxígeno, entre otras).^3,42

El angioedema asociado con urticaria crónica o inducible debe ser tratado según las guías de tratamiento de la urticaria.

Los antihistamínicos son la piedra angular del tratamiento en las urticarias crónicas e inducibles; se prefieren los de segunda generación debido a los efectos anticolinérgicos y sedantes de los de primera generación, que pueden durar hasta 12 horas, mientras que el efecto antipruriginoso dura de 4 a 6 horas.^3,43

El tratamiento debe iniciarse con una dosis usual diaria del antihistamínico y que se incrementa gradualmente hasta lograr el control de la enfermedad o alcanzar 4 veces la dosis convencional.^44-46 Si no se logra el control, la adición de 150 a 300 mg de omalizumab cada mes ha demostrado ser efectiva.^47-49 Existen otros medicamentos como la ciclosporina A, la cual se ha asociado con alta incidencia de efectos adversos, y el montelukast, que ha venido en desuso por el bajo nivel de la evidencia disponible. En casos refractarios es necesario utilizar esteroides sistémicos.^3,14

La urticaria vasculítica responde bien a la dapsona (100 mg al día),⁵⁰ colchicina (0.6 mg dos o tres veces al día)⁵¹ e hidroxicloroquina (200 mg dos veces al día).⁵²

En hipersensibilidad a AINE, el objetivo principal es proporcionar al paciente una opción analgésica, antipirética y antiinflamatoria segura; la confirmación debe realizarse por medio de una provocación oral bajo condiciones controladas. En pacientes con enfermedades cutáneas o respiratorias exacerbadas por AINE, el control de la enfermedad de base es fundamental.²³

El angioedema mediado por bradiquininas no responde al manejo del angioedema histaminérgico. La principal medida de tratamiento del angioedema por IECA es la suspensión del medicamento desencadenante.^41,53

En la deficiencia del C1-INH, el tratamiento profiláctico disponible en Colombia incluye el danazol como andrógeno atenuado con acción anabólica en el C1-INH, el cual ha demostrado ser seguro, incluso en niños, como profilaxis a corto plazo en dosis de 2.5 a 10 mg/kg/día (máximo 600 mg al día, con inicio 5 días antes del procedimiento y con suspensión 2 a 5 días después del mismo). Es importante señalar que numerosos esquemas cortos se han asociado con efectos adversos importantes (virilización, labilidad emocional, alteraciones menstruales, acné, etcétera); no se recomiendan las dosis mayores a 200 mg/día por periodos prolongados. El ácido tranexámico, derivado cíclico del ácido épsilon aminocaproico, ha sido empleado para profilaxis a corto plazo, con una dosis recomendada de 25 mg/kg, dos o tres veces al día (de 3 a 6 g al día).^33,40,54-56

Para el tratamiento agudo se dispone del plasma fresco congelado (PFC), que reemplaza a la proteína deficiente, sin embargo, existen reportes anecdóticos del empeoramiento debido a que se reemplazan también otras proteínas del complemento que se están consumiendo debido a la enfermedad, además del riesgo adicional inherente a la transfusión de hemoderivados; la dosis usual en adultos es de 2 a 4 unidades de PFC y en niños de 10 mL/kg.⁵⁷

Por último, está el icatibant, un antagonista potente del receptor B2 de la bradiquinina, con afinidad y especificidad elevadas por los receptores de las quininas, disponible en jeringas precargadas de 30 mg para administración subcutánea durante el ataque agudo, con una aplicación máxima de 90 mg/24 horas.^58-60

En otras partes del mundo existen otras opciones de tratamiento, algunas reemplazan la proteína deficiente, como el C1 inhibidor humano derivado del plasma y el C1 inhibidor recombinante;^61-63 así como el ecallantide, un inhibidor reversible de la calicreína plasmática.^64-66

La elección del tratamiento depende de la edad, frecuencia y gravedad de los ataques y la disponibilidad de los medicamentos.^33,64

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Recibido: 2016-08-22

Aceptado: 2016-09-17

Correspondencia: Luisa Holguín Gómez. [email protected]

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